在人的身体中有1000亿个以上的细胞每天精神十足的工作着，它们每时每刻都在自己的工作岗位上坚守，不曾停歇。而每一种癌症都是从一个小小细胞的改变开始的，这个细胞的变化使它在不该生长和分裂的时候生长和分裂。恶性细胞的分裂不受正常控制机制的限制，它们的细胞形态与正常细胞迥然不同，有明显的不成熟性，生长迅速，可向四面八方浸润发展，并可转移到身体其他部位。最终在身体某个部位生长的恶性肿瘤会被发现，经X光检查或活体组织检查确诊为癌症。

结直肠癌就是其中的一个例子，结直肠癌包括结肠癌以及直肠癌，统称为结直肠癌，主要指的是原发于结肠或直肠上皮的恶性肿瘤，最常见的转移器官是肝脏。

 

 

图1(结直肠癌肝转移)

 

治疗背景

结直肠癌患者约50%的人在疾病的进程中发生肝脏转移，且对疾病的预后有着重大的影响。外科手术切除仍然是公认的治愈结直肠癌肝转移（colorectal cancer liver metastases，CRCLM）的有效方法，但仅有不足 25%患者有机会接受外科手术治疗，并且大部分患者术后仍会复发。对于不可切除的CRCLM患者，系统化疗和靶向药物治疗可以使部分患者的肿瘤病灶缩小，并或可重新获得外科手术机会^[1]。这时就轮到神奇的钇-90（⁹⁰Y）登场了。

⁹⁰Y是一种高能量β粒子辐射的放射性同位素。它能结合到30~40μm 的生物相容性微球内。在结直肠癌肝转移的放射性栓塞疗法当中，将载有放射性同位素钇-90（⁹⁰Y）的玻璃或树脂微球直接注入到肝肿瘤的供血动脉内，可缩小肝癌病灶，为肝脏切除术或肝移植等进一步治疗做准备。

 

 

图2（玻璃或树脂微球注入到肝肿瘤的供血动脉内）

 

 

患者状态

治疗前需要行相关影像检查来评估整个肝血管和血流模式，包括血管的检测和选择需要闭塞的血管以防⁹⁰Y微球进入肝以外组织。

由于放射性栓塞的作用仅限于肝脏，因此患者病变部位应仅局限于肝脏或以肝脏为主，肝外扩散病灶范围极小。对于有广泛肝外转移的患者，必须考虑行全身性治疗方法。放射性栓塞患者筛选最重要的方面是评估其临床状况。

毒副作用

大多数患者在钇-90放射栓塞后会出现短暂的疲劳，通常只有轻微的流感样症状。这可能与辐射对正常肝脏组织的影响有关。治疗数天后，常会出现摇晃、寒战和发热的症状。其他可能的副作用包括腹痛、恶心、呕吐，以及极少数病例可能出现的放射性胆囊炎或辐射诱发的肝脏疾病，特别是治疗时即存在肝功能受损的患者。

淋巴细胞减少症（40%）

淋巴细胞减少症是⁹⁰Y治疗可能出现的一个副作用，通常是由于淋巴细胞对辐射敏感引起。

栓塞后综合征（20%～30%）

放射性栓塞治疗后出现的栓塞后综合征并不像化学栓塞后那样严重，包括诸如疲劳、恶心、呕吐、厌食、发热、腹部不适和/或恶病质等症状。而且靶器官内输注（树脂）微球期间，患者还常会出现腹部疼痛。这种疼痛通常在使用止痛药后30-60 分钟内消失。

胆道损伤（≤10%）

微球体可能会沉积到胆管周围的血管中，引起显微损伤。可能会出现脓肿形成、胆道坏死、胆管瘤和/或放射性胆囊炎。

放射性胃炎/胃肠溃疡/胰腺炎（≤5%）

由于肝左叶接近胃，肝左叶的治疗可能导致放射性胃炎，这种现象偶尔会出现在肝右叶治疗后，表现为右侧胸腔积液。

放射诱导的胃十二指肠溃疡是⁹⁰Y放射栓塞相对罕见但却严重的并发症。它通常是由于微球非靶向进入胃肠道造成的。症状可能在放射性栓塞后几小时到几天内出现，但也可能在几个月后出现。在大多数研究报道中，保守治疗可使溃疡完全缓解。

微球的非靶向给药也可导致胰腺炎，这种胰腺炎通常表现为特征性的即发、严重的持续性疼痛

其他毒副作用

还包括放射性胆囊炎（≤2%）、放射性肝炎（≤1%）、放射性肺炎（≤1%）等。

图3

国外研究

目前全世界获批的⁹⁰Y 放射性微球仅有2种∶玻璃放射性微球（Thera-Sphere，波士顿科学）和树脂放射性微球（SIR-Sphere，远大医药）。

1994年，Andrews等使用钇90玻璃微球治疗24 例肝癌患者，结果显示7例患者疾病控制，9例患者部分缓解，且未发生严重并发症。该研究证实了钇90玻璃微球应用于肝癌患者的安全性及有效性^[2]。Dancey 等和Houle 等使用钇90玻璃微球治疗不可切除性肝癌的研究中，同样证实了SIRT在肝癌治疗中的有效性及安全性。因此，1999年美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准了 Thera-Sphere⁹⁰ Y放射性玻璃微球用于不可切除性肝癌的治疗。

除了玻璃微球之外，以树脂为载体的钇90放射性微球SIR-Sphere 同样被多项临床研究证实了其在结直肠癌肝转移患者中应用的安全性，且能有效延长患者的生存期。因此，2002年美国FDA批准 SIR-Sphere用于结直肠癌肝转移患者的治疗。

• 钇90放射性栓塞与一线或二线化疗同时使用时的效果

Gray 等报道了一项包括74 例不可切除结直肠癌患者的Ⅲ期随机对照试验，评估了⁹⁰Y 微球加一线肝内 FUDR 与单纯 FUDR 的对比。肝内化疗组有18%的患者部分缓解（RR），而化疗加⁹⁰Y组为44%。当通过肿瘤面积（44% vs 17.6%）、肿瘤体积（50% vs 24%）和 CEA（72% vs 47%）测量时，接受⁹⁰Y治疗的患者部分和完全应答（完全缓解）率均显著提高。而当通过肿瘤面积（9.7 vs 15.9个月）、肿瘤体积（7.6 vs 12.0个月）或 CEA（5.7vs 6.7个月）测量时，与接受单纯肝内化疗的患者相比，接受⁹⁰Y治疗患者至疾病进展的中位时间也明显延长。接受⁹⁰Y治疗的患者1年和2年生存率分别为72%和39%，而单纯肝内化疗组仅为68%和29%。1例患者（3%）在放射性栓塞和FUDR 后成功接受了根治性肝切除术^[3]。

 

 

图4

 

图5

（a）FUDR与 FUDR + RMT Ⅲ期随机对照研究中的生存曲线。差异在第2年和第3年最显著。由于肝外疾病的进展，5年生存率差异不大。

（b）FUDR与 FUDR +RMT Ⅲ期随机对照研究中的肝内进展曲线。差异在第 2~5年最显著。

钇-90 放射性微球治疗联合 FOLFOX -6或 FOLFIRI的一项Ⅱ期试验纳入了20 例患者，在开始化疗24 小时后选择两个肝叶中的一个接受钇-90 放射性微球治疗。研究目的主要是评估化疗和化疗联合钇-90 放射性微球治疗的疗效。按照试验设计，比较个体患者中左右肝叶接受不同的治疗，在这项研究中客观治疗反应的评价包括精确测量肿瘤在功能和解剖体积方面的变化。18 例患者用FOLFOX-6作为一线化疗治疗，2例患者接受 FOLFIRI作为二线化疗。除1 例外，所有患者在 FDG-PET/CT上都可以看到肿瘤活性部分的体积明显下降。图6显示肿瘤接受化疗-SIRT和单纯化疗的功能下降的中位值^[4]。

 

（图6）肿瘤在接受化疗-SIRT和仅化疗后功能性体积减少的中位值

 

在化疗-SIRT和仅化疗中肝脏解剖变化的比较参见（图7，图8）。该研究显示在患者状态和肿瘤特征几乎相同的情况下，作为CRCLM患者的一线治疗，化疗联合钇-90 放射性微球治疗比单纯化疗能产生更好的客观反应^[4]。

 

（图7）功能性肿瘤体积（%）：治疗前和治疗后4周、2-4个月

 

（图8）解剖肿瘤体积（%）：治疗前和治疗后4周、2-4个月和6-8个月

 

SIRFLOX （SIR-Spheres，一线 FOLFOX6 +放射性栓塞与 FOLFOX6联合或不联合贝伐单抗）的结果于2015年在 ASCO 上宣布。（图9）中位PFS 在各研究中心间无显著差异（P=0.43），但与正常对照组相比，在有肝转移患者中，（图10）PFS有显著提高（12.6和20.5个月，P=0.002^[5]。

 

图9

 

 

图10

 

• 钇-90放射性栓塞作为化疗难治性转移性结直肠癌的补救治疗

Hendlisz 等进行了一项多中心随机Ⅲ期研究，对比评估了⁹⁰Y微球加5-FU 与单纯使用5-FU 的效果。全部44 例患者均为基于奥沙利铂和伊立替康的化疗方案治疗失败者。与单独使用5-FU（2.1个月）相比，接受放射性栓塞加5-FU（5.5个月）的患者至肝病进展的中位时间明显延长，至疾病进展时间的中位数也显著延长（4.5个月 vs2.1个月）;放射性栓塞加5-FU 治疗组的中位生存期为10.0个月，而5-FU组仅为7.3个月。其中1例患者（5%）在接受放射性栓塞术和5-FU 化疗后接受了根治性肝切除术^[6]。

 

图11

 

Seidensticker 等报道了一项涉及29 例患者的Ⅱ期临床试验，结果显示，与仅接受支持治疗的29例患者相比，⁹⁰Y 微球放射性栓塞显著延长了化疗难治性转移性结直肠癌患者的总生存期（分别为8.3个月和5.5个月）和无进展生存期（分别为5.5个月和2.1个月）。放射性栓塞后 12例患者（41.4%）取得了 PR，5例患者（17.2%）取得了SD。在多变量分析中，行放射性栓塞治疗是生存率最重要的预测指标^[7]。所以，⁹⁰Y 微球放射栓塞治疗使CRCLM患者的总生存率得到提高，是一个临床值得关注和可以应用的技术。

国内应用现状与临床转化

2022年2月9日，远大医药宣布其联营公司Sirtex Medical Pty Ltd 的核心产品 SIR-Spheres钇[90Y]微球注射液于近日获得国家药监局（NMPA）颁发的药品注册证书，可用于经标准治疗失败的不可手术切除的结直肠癌肝转移患者的治疗。

至此，远大医药放射性药物钇[90Y]微球注射液成功落地中国市场，成为2022年国家药监局批准上市的首款治疗性放射性药物，也是我国首个获得批准用于治疗结直肠癌肝转移灶的产品。

图12

 

2022年5月，国内首例钇90树脂微球治疗结直肠癌肝转移介入手术成功。这例手术患者是钇90树脂微球注射液在国内获批上市后首个受益的结直肠癌肝转移患者，手术的成功实施为结直肠癌肝转移患者带来了新的希望。

目前钇90等放射性药物的研发和转化已成为当前放射化学、核医学和分子生物学交叉领域活跃的一个分支，成为现代医学诊断和治疗疾病不可或缺且不可替代的新方法和新技术。

但放射性药物研发临床试验研究时间长、所需参与人员较多，并且临床用审批要求严格。

• 临床试验研究∶临床试验Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期试验。

临床试验Ⅰ期∶此阶段大概需要1年时间，由 20-80 例正常健康志愿者参加。这些试验研究主要研究放射性药物的安全性，如安全剂量范围。此阶段研究同时需确定放射性药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄、作用持续时间等。

临床试验Ⅱ期∶此阶段需要约100-300名志愿患者参与进行控制研究，以评价放射性药物的效果。这个阶段大约需要2年时间。

临床研究Ⅲ期∶此阶段持续约3年时间，通常需要100-300名患者参与。医师通过对病患的监测以确定诊疗效果和不良反应。

• 临床用审批：

批准前检查：在批准前要核实申报资料中数据的真实性和可靠性，并报告研究单位在放射性药物生产过程中任何可能偏离药品生产质量管理规范（good manufacturing practice，GMP）法规的情况，确保研究单位生产的分子探针符合GMP要求。

批准∶一旦药管部门批准了一份新放射性药物申请，必须继续向药管部门提交阶段性报告，包括所有的不良反应和质量控制记录。药管部门还可能要求对一些新的放射性药物做进一步的研究（临床研究Ⅳ期），以评价放射性药物的长期效果。

因此选择专业的CRO机构成为一种事半功倍的方法，夸克医药拥有一体化的核药孵化、转化全流程平台以及专业的核医学事业部团队，如有合作可通过以下方式联系我们。

 

 

参考文献：

[1]刘瑞青,贾中芝,曹会存,曹广劭,黄浩哲,王维平.钇-90微球在治疗手术不可切除且化疗耐药的结直肠癌肝转移中的应用——钇-90微球放射栓塞系列回顾(七)[J].介入放射学杂志,2018,27(10):1003-1010.

[2] ANDREWS J C, WALKER S C, ACKERMANN R J, et al. Hepatic radioembolization with yttrium-90 containing glass microspheres:preliminary results and clinical follow-up[J].J Nucl Med,1994, 35(10):1637-1644.

[3]GRAY B,VAN-HAZEL G,HOPE M, et al. Randomised trial of SIR-Spheres plus chemotherapy vs. chemotherapy alone for treating patients with liver metastases from primary large bowel cancer.[J]. Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology,2001,12(12):1711-1720.

[4]Gulec SA, Pennington K, Wheeler J, Barot TC, Suthar RR, Hall M, Schwartzentruber D. Yttrium-90 microsphere-selective internal radiation therapy with chemotherapy (chemo-SIRT) for colorectal cancer liver metastases: an in vivo double-arm-controlled phase II trial. Am J Clin Oncol. 2013 Oct;36(5):455-60.

[5]van Hazel GA,Heinemann V, Sharma NK,et al. SIRFLOX:Randomized phase ⅢI trial comparing first-line mFOLFOX6 (plus or minus bevaci-zumab) versus mFOLFOX6(plus or minus bev-acizumab)plus selective internal radiation therapy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2016;34(15):1723-31.

[6]Hendlisz A,Van den Eynde M, Peeters M,et al. Phase Ⅲ trial comparing protracted intravenous fluorouracil infusion alone or with yttrium -90 resin microspheres radioembolization for liver -limited metastatic colorectal cancer refractory to standard chemotherapy.J Clin Oncol 2010;28(23):3687-3694.

[7]Seidensticker R,Denecke T,Kraus P,et al. Matched-pair comparison of radioembolization plus best supportive care versus best supportive care alone for chemotherapy refractory liver-dominant colorectal metastases. Cardiovasc Inter-vent Radiol 2012;35(5):1066-1073.

 

 

想了解更多，请关注夸克医药微信公众号