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吸入制剂3000年蜕变之路，人类与哮喘、慢阻肺如何 “搏斗”千年？

2022-08-03

聚焦崛起的高端制剂

吸入制剂是通过吸入途径将药物递送至呼吸道或肺部以发挥局部或全身作用的制剂，主要用于呼吸系统疾病及其他疾病的治疗。近年来随着哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）等呼吸道疾病的发病率上升，吸入制剂因其能直接到达病变部位、起效快、用药简便等优势成为医药市场的热点。事实上，人们通过吸入药物来与哮喘、慢阻肺等呼吸疾病斗争的历史可以追溯到千年之前，这一路变迁之旅是怎样的？今天崛起的吸入制剂又面临哪些新形势？

人类与哮喘、慢阻肺斗争的开端

公元前460-377年

人类与哮喘的斗争正式拉开帷幕可追溯到到公元前460-377年。古希腊的希波克拉底首创哮喘（asthma）一词表示“急促的呼吸”，意为“我喘不过气来”。他将哮喘描述为阵发性发作，这比一般的呼吸困难更严重。^[1]

公元80年左右至公元130年左右

古希腊医生中较著名的人物之一Aretaeus首先描述了哮喘发作，指出这种疾病的特征。他对哮喘的定义仍然包括各类呼吸困难，他的临床描述微妙，其中提到了支气管高反应性。他描述了哮喘状态有危及生命的可能，并把这种疾病定义在肺部。

中世纪时期

中世纪时期，罗马医师和医学作家Caelius Aurelianus，建议哮喘病人居住在靠近海边和靠近水域的地方，这种疗法在古代医学中并不罕见。

16世纪

16世纪医生Girolamo Cardano成功治愈了苏格兰圣安德鲁斯罗马天主教大教主John Hamilton（1511-1571年）的哮喘疾病。他仔细观察大教主呼吸困难的症状40余日，之后给出治疗方案，将大教主原本用羽毛填充的枕头和床上用品，替换成装有稻草的枕头和丝绸。他的治疗非常成功，大教主可能对床上的羽毛过敏（或对床上羽毛中的螨虫过敏），从而引发哮喘，症状在治疗之后就消失了。因此Girolamo Cardano的治疗显然取得了巨大成功，因此也收获了丰厚的报酬1800枚金币和一条黄金项链。^[1]

尽管他此次治疗这位著名病人的哮喘大获成功，但在16至17世纪，人们对哮喘的主要认识还是遵循古代的见解：病因是湿冷体液的积累。

至此之后，人类与哮喘疾病的抗争也在持续...

17世纪，印度人通过吸入曼陀罗叶烟雾治疗哮喘病；

18世纪曾一度流行用浸有硝石溶液的哮喘纸所燃烧产生的烟雾吸入治疗哮喘；

19世纪澳大利亚人曾用一种名叫哮喘草的植物治疗哮喘；还曾有人利用曼陀罗叶制成哮喘粉直接吸入来治疗哮喘，这是粉雾剂制剂的雏形；

1900年，首次通过吸入阿托品制剂成功地治疗哮喘；

1905年肾上腺素首次被引入到哮喘的治疗中，而吸入性皮质类固醇和选择性β受体激动剂在20世纪60年代得到广泛应用。

慢阻肺

虽然哮喘的概念被早早提出，但是另一大类严重威胁人类的呼吸系统疾病——慢阻肺，却是在现代近几十年才被提出概念，在此之前哮喘和慢阻肺常常混为一谈。上世纪50年代人们虽然已经开始认识到了慢阻肺与哮喘的差异，但专家仍将气道阻塞不可逆的哮喘归入慢阻肺。

直到2001年，美国心肺血液研究所和世界卫生组织共同发表“全球慢阻肺防治的创议”（GOLD），创立了慢阻肺防治史上重要的里程碑，首次定义慢阻肺为肺部“异常炎症反应性”疾病。

[发展]

吸入制剂

在与呼吸系统疾病斗争的同时，吸入制剂也在逐步发展演变

吸入制剂是怎样发展而来？

吸入制剂的起源

最早的起源可以追溯到古埃及时代的吸入疗法，在古埃及最早记录药学知识的埃伯斯伯比书中记载（约公元前1554年），人们将莨菪叶放在砖上烤，使其中的莨菪碱汽化，并让患者吸入。彼时的人们已经会采用吸入疗法来治疗呼吸困难，但是还没有固定的吸入装置。^[2]

公元前460-377年，希波克拉底曾采用一种壶型装置，把用醋和有浸泡好的草药和树脂放在装置中加热产生气雾，“壶盖上有一个开口，放置芦苇杆，气雾从杆中冒出来，患者经口吸入。”此后很长一段时间，人们使用罐子或烟管加热药物产生烟雾或蒸汽以供吸入，用于治疗哮喘等疾病。

最早的吸入装置设计图公开发表于1654年，英国医生Christopher Bennet，通过木刻画的方式设计出了一款吸入装置，不过此装置设计的初衷并不是治疗哮喘，而是为了治疗其自身患有的肺结核。

18世纪以后，吸入装置开始被工业化生产和商品化销售，如像啤酒杯的吸入装置Mudge inhaler，陶瓷吸入装置Nelson inhaler等，这些装置通过产生含药蒸汽供患者吸入以治疗呼吸系统疾病。

19世纪，吸入剂被正式列入美国药品处方集，法国医生陶瑟（Trousseau）在其著作中提到了曼陀罗，那时候除了用烟斗吸食外，还将曼陀罗制成烟卷。陶瑟提到的配方中除了曼陀罗，还加了鸦片和颠茄。

而到了20世纪，由于橡胶和玻璃的出现，拉动手柄被橡胶挤压球所替代，喷雾器材质采用了玻璃，加压喷雾器变得更加轻便，并且易于操作。至此，吸入装置作为医生为患者进行吸入疗法的工具，经历了从没有特定要求到商品化销售的过程，但还未形成吸入制剂。^[3]

现代吸入制剂的里程碑

现代吸入制剂的里程碑可追溯到20世纪50年代。

1956年Riker实验室（现3M制药公司）首先开发上市了第一只药用压力定量吸入式气雾剂——Medihaler-Epi^TM（含肾上腺素）和Medihaler-Iso^TM（含异丙肾上腺素）。将氟利昂（chlorofluorocarbon，CFC）12和CFC114的混合物作为抛射剂，与异丙肾上腺素或肾上腺素填充于耐压喷雾装置Medinhaler中，利用抛射剂气化将药物分散为气溶胶以供吸入，该产品于1956年3月获批上市，开创了药物配方联合吸入装置的药械组合式pMDI吸入制剂。

在那个时期，压力定量气雾器的发明无疑是具有重大意义的，是一里程碑的事件。至此之后不断有类似产品上市，并进一步促进了新型吸入器的研发。

1972年Allen&Hanbury公司上市了第一款吸入激素：倍氯米松，此后多种吸入激素先后上市，并进一步促进了新型吸入制剂的发展。

1980年，阿斯利康公司上市了一种新型激素——布地奈德，并采用了一种新型多剂量干粉吸入器。^[4]

[吸入制剂]

如今

吸入制剂新阶段

如今的吸入制剂的新阶段

1990-2022年，吸入制剂治疗呼吸系统疾病领域的研究数量持续上升。涉及吸入给药的剂型及工艺设计、吸入药物作用机制、吸入疗法用于呼吸系统疾病的特殊人群等多个研究热点。

现代吸入制剂的主要种类有压力定量吸入气雾剂（pMDI）、干粉吸入剂（DPI）和雾化吸入剂等。随着我国呼吸系统疾病的发病率增长，以及国家相关政策的支持，国内吸入剂市场也迎来新的发展。

吸入试剂需求大

1、中国哮喘患者疾病负担重，2019年《柳叶刀》研究显示，我国成人哮喘患病总人数达4570万，成人COPD患病总人数近1亿人次，同时我国诊断率及控制率远低于美国。

而吸入制剂是治疗哮喘的首选剂型，在严峻的诊疗形势之下，患者的诊疗需求加大，促进国内吸入制剂行业发展，并且未来有持续发展的空间。

2、COPD随着年龄的增长患病率提升，据中国成人肺部健康（China pulmonary health，CPH）研究显示，我国慢阻肺患者患病率为8.6%，20岁以上成人哮喘患者患病率为4.2%。我国尚缺乏大型支气管扩张症流行病学研究结果^[5]。2013年的初步调查显示，我国40岁以上居民支气管扩张症患病率高达1.2%。^[6]

随着COPD患病率的不断上升，吸入制剂将会受到越来越多的关注，如吸入长效支气管舒张剂可广泛用于慢阻肺稳定期的治疗，对于预防慢阻肺急性加重有明确的作用。噻托溴铵长期治疗可以降低慢阻肺急性加重的发生率。新型LAMA包括格隆溴铵等药物，格隆溴铵是一种强有力的选择性M3 受体阻断剂，能产生更持久的支气管保护和支气管扩张作用，起效迅速，支气管扩张作用持续 24 h 以上，可以降低慢阻肺患者34%的中度到重度的急性加重^[7]，目前也受到越来越广泛的应用。

发病患者增加将扩大对吸入制剂行业潜在使用人群，因此驱动了吸入制剂行业的发展。

国内外的差距

当前，我国慢性呼吸系统疾病患者使用的吸入药物仍以进口为主，国产吸入制剂的占比低。

在一份2020年1月公布的关于吸入制剂的市场调研显示，2018年我国医院慢性呼吸系统疾病患者使用国产吸入制剂的比例为6.61%，使用进口吸入制剂占比为93.39%。而导致这一现象的主要原因是吸入制剂研发技术壁垒高，产业化难度大，审批标准严格。如今，我国通过一系列政策对国产药品创新和医疗器械国产化提供支持，将有助于促进吸入制剂的国产化研发。^[5]

政策助力

2020年12月，CDE发布的《经口吸入制剂仿制药生物等效性研究指导原则》，提出在仿制药研发时进行的药学和人体生物等效性研究方法，为吸入制剂的仿制研发提供了技术指导和清晰的审评标准，在政策方面助力国产吸入制剂仿制药的研发，说明我国评价体系在逐渐趋于完善。

今日吸入制剂面临的较高技术壁垒是什么？

在研发阶段

药物在肺部的沉积率是影响药物疗效的关键因素。肺部沉积率受多种因素的影响，包括药物粒子性质（粒径、粒径分布、药物分散状态）、载体、设备、外界环境等因素。此外，对药械的联动性、装置的性能、结构设计、质量控制等方面要求很高。

在临床阶段

临床试验难度大

吸入制剂首先被递送到作用部位，而后进入体循环，同时还通过其他部位如口、咽、胃肠道等进入体循环，药代动力学和局部递药等效性之间关系复杂。

同时吸入制剂在临床研究阶段对患者操作上的要求较高，如果患者操作可控性差，容易对药效造成较大影响，因此难度较大。

由于吸入制剂的特点，体外研究所得的生物等效性证据较稳定且对干制剂之间的差异敏感，因此，体外研究对于吸入制剂生物等效性的判断具有至关重要的作用。在 EMA 指南中体外测试结果可单独作为生物等效性判断的依据。在其他国家，当无法进行体内药动学或药效学研究时，体外测试结果也可作为生物等效的一个重要附加证据。

体外研究不仅需要评估受试及参比制剂成分及装置的相似性，还需要进行药物递送剂量和空气动力学粒径分布的比较研究。因为这些因素都会影响药物的空气动力学性能，从而影响药物在肺部的沉积量，进而影响药物的临床疗效。^[8]

在产业化阶段

由于吸入制剂给药量小（在微克级别），批量化生产过程中很容易出现不稳定的现象，因此难以线性放大生产。

吸入制剂目前的市场前景如何？

国际情况

根据公开资料，2013年—2019年，全球吸入制剂市场规模维持5.4%的增速，2019年全球市场规模增至480亿美元。其中，美国为使用吸入药物治疗最多的国家，占全球用药比例达56%；中国排名第二，6年间复合增长率高达20%；其次为巴西和印度，增速分别达到15%和14%。^[9]

国内情况

2019年健康元推出的复方异丙托溴铵溶液成为中国呼吸吸入制剂首个仿制药品，打破跨国企业的垄断局面，标志着中国呼吸吸入制剂行业进入新的阶段。目前中国呼吸吸入制剂行业市场规模稳健增长，而今随着呼吸吸入疗法已经成为临床上治疗哮喘与COPD的首选疗法，中国呼吸吸入制剂渗透率逐步提高，未来吸入制剂的市场规模将进一步扩大。[9]

改良型新药优势

改良型创新是未来部分国内制药企业向颠覆式创新过渡的重要环节。与创新药开发相比，改良型新药具有投入小、风险低的特点。

吸入制剂使用便捷，经口鼻吸入药剂即可进入体内，且药物起效快，可将高浓度的药物送达作用部位，使用方便，并且还能够避免肝脏首关效应和全身不良反应。有的药物经口服药的吸收效果不好，可以考虑改良剂型，制作成吸入制剂，绕开口服路径。

目前我国获得临床默示许可的吸入制剂，据不完全统计2类改良型新药有17例

其中健康元其全资子公司海滨药业及控股子公司上海方予的盐酸左沙丁胺醇异丙托吸入溶液，该款药物为2.3类改良型新药，根据CDE网站数据显示，截至目前，该药品处于临床默示许可阶段。盐酸左沙丁胺醇为短效β2受体激动剂，为临床常用的支气管扩张剂。

北京科诺医药科技有限公司的芬太尼气溶胶吸入剂(人工智能云控制系统)为2.2类改良型新药，正在开展I/IIa期临床试验，用于治疗癌性爆发痛。

近3年我国已上市的吸入制剂2类改良型新药有4例

中国呼吸道疾病患者对吸入制剂需求大，随着吸入制剂逐步革新，未来市场还有巨大的发展空间。

参考资料：

[1]卡尔-克里斯蒂安·伯格曼.过敏科学史[M].武汉:华中科技大学出版社,2019:60-61.

[2]白澎,孙永昌.吸入疗法的历史(一)[J].中华结核和呼吸志,2013,36(07):555-556.

[3]张玮,丁楠,曹兆流,舒萍,高申,王卓.吸入装置的演变过程及研究进展[J].药学服务与研究,2021,21(01):52-56.

[4]白澎,孙永昌.吸入疗法的历史(二)[J].中华结核和呼吸杂志,2013,36(11):876-877.

[5]陈丹丹,陈荣昌.吸入疗法在慢性呼吸系统疾病中的应用现状及展望[J].临床药物治疗杂志,2021,19(01):1-5.

[6]周玉民,王辰,姚婉贞等.我国7省市城区40岁及以上居民支气管扩张症的患病情况及危险因素调查[J].中华内科杂志,2013,52(5):379-382.

[7]刘树彬.急性感染医学[M].北京:科学技术文献出版社,2018:350-351.

[8]周沁蕾,管宴萍,刘晓琳,黄民,钟国平.吸入剂生物等效性评价方法介绍与比较[J].中国新药杂志,2021,30(03):197-204.

[9]杨晨.吸入制剂百亿元市场格局正在改变[N].中国医药报,2021-11-01(004).

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