2025-03-03
目的：综合分析全球放射性药品监管法规体系，为促进我国放射性药品的研发及完善监管措施提供参考。
方法：本研究采用文献综述和比较分析的方法。通过收集和整理美国、欧盟、加拿大和中国的放射性药品相关法规、指导原则，各国监管体系的结构、职能以及监管策略，分析各自的特点和差异。结合全球放射性药品行业的发展趋势，探讨了监管新趋势及其对行业的潜在影响。
结果与结论：各国在放射性药品的监管上存在异质性，但共同面临着确保药品安全性、有效性和质量控制的挑战。随着医疗科技的进步和行业需求的变化，放射性药品监管需要更加灵活和创新的策略，全球放射性药品监管正向着加快创新药物开发和上市、建立新技术指南、简化审批流程以及加强国际协调和标准统一的方向发展。
放射性药品；监管框架；药学研究；非临床研究；临床研究；国际协调
放射性药品是一类特殊的药物，它们含有放射性同位素，可以被用来诊断各种疾病，如癌症、心脏病和某些神经系统疾病，或用于治疗一些特定的病症，例如前列腺癌、甲状腺癌。这类药物通过注射、口服或其他方式进入患者体内，放射出的射线或粒子可以通过特殊设备检测并形成图像，或直接对病灶区域产生治疗作用。它们的独特性使得其在诊断和治疗特定疾病时更加精确和有效。随着科学技术的发展，新的放射性药品和应用方法不断被开发，为疾病的诊断和治疗提供了更多可能。
放射性同位素的特点使得放射性药品的研发、使用和监管均具有特殊的挑战性，如放射性药品的放射性活度会随着时间减少，必须在最佳放射性活度范围内进行试验或临床使用；放射性药品化学剂量很低，单次使用化学量大多限于微克水平，剂量必须精确控制，以确保治疗效果和最小化辐射损伤；生产放射性药品需要特殊的设备和设施，如回旋加速器、反应堆等，即时生成所需的放射性同位素；研发、运输、使用过程中需要采取严格的辐射防护措施，以保护人员和环境免受放射性污染；此外，还需要严格执行放射性废物的特殊处理措施等。
因为放射性药品的特性以及对人体和环境的潜在影响，各国监管机构在放射性药品的研发、生产、运输、使用和废弃处理等各个环节都有不同于其他药品的特殊考量，以确保人员和环境安全；同时，还需要监管机构、生产商、医疗机构和其他相关方面的密切合作和严格执行及遵守有关规定。
本文旨在综合分析全球放射性药品监管法规体系，探讨其在研发、生产、使用及废弃处理环节的监管特征及挑战。通过对比美国、欧盟、加拿大和中国等主要国家和地区的监管框架，探索不同监管体系的职能分配、法规技术指南以及其对放射性药品行业发展的影响，进而为放射性药品的安全、有效管理提供参考。
美国
美国核管理委员会（Nuclear Regulatory Commission，NRC）成立于1974年，是美国原子能委员会中独立出来的机构之一。NRC的主要作用是保护公众健康和核能相关安全问题。该委员会负责监督反应堆的安全和保卫、反应堆的许可证颁发和更新、放射性材料的许可证颁发、放射性核素的安全许可证颁发以及乏燃料的管理，包括贮存、安全、回收和处置。NRC还监管放射性材料的医疗应用，包括涉及辐射暴露的监管法规的制定。NRC直接监管所有联邦机构以及州立机构的放射性材料的医疗应用。
而放射性药品的注册管理归属药品管理，由美国食品药品管理局（Food and Drug Administration， FDA）负责。
欧盟
欧盟通过《放射性药品指令》（Directive on Radioactive Medicinal Products）对放射性药品的监管进行统一规范。该指令规定了放射性药品的注册、监管和申请流程，以确保其在欧盟内部的安全和有效使用。
根据《放射性药品指令》，欧盟成员国需要确保放射性药品符合欧盟的质量、安全和有效性标准，并且需要进行相应的许可和监管。此外，欧盟委员会通过欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）负责协调和监督放射性药品的注册并制定相关技术要求，以确保在欧盟内部形成统一的监管体系。
加拿大
加拿大核安全委员会（Canadian Nuclear Safety Commission，CNSC）负责放射性药品在放射性材料的处理、运输、包装、进口、出口、储存和处置方面辐射安全的资质管理。CNSC还监管用于制备放射性核素的设备，如核反应堆、医用直线加速器和回旋加速器的使用资质管理。
加拿大针对放射性药品的监管设立了生物和放射性药品管理局（Biologic and Radiopharmaceutical Drugs Directorate，BRDD），该机构隶属于加拿大卫生部，负责监管加拿大的生物药物（包括疫苗在内的活源产品）、放射性药品以及供人类使用的细胞、组织和器官。BRDD负责确保这些药物的质量、安全和有效性，并监督其在加拿大的注册、许可等。
中国
国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）负责对放射性药品的临床开发及注册审批进行监管。我国生态环境部作为国务院核与辐射安全监督管理部门，负责核与辐射安全的监督管理，拟订有关政策、规划、标准，并牵头负责核安全工作协调机制的相关工作。此外，该部门还参与核事故应急处理，负责辐射环境事故应急处理工作，监督管理核设施和放射源安全及核设施、核技术的应用，伴有放射性矿产资源开发利用中的污染防治。此外，生态环境部还负责对核材料进行管制和对民用核安全设备设计、制造、安装活动实施监督管理。
此外，我国涉及放射性药品监管的部门还包括交通运输部、工业和信息化部、公安部、商务部、海关总署，以及国家卫生健康委员会和国家国防科技工业局。这些部门共同参与对放射性药品全生命周期不同环节的监管。然而，这种管理模式可能存在交叉重叠，甚至要求不一致的地方，相关部门缺乏主导和协调统一。
不同国家和地区监管主体及其职能小结
由于监管体系设置及职能的不同，有些国家依据放药的特殊性相对系统集中地管理放射性药品的各个环节，如美国和加拿大由核监管委员会负责反应堆、核素、放射性废物以及相关人员资质的监管，药监机构主要负责放射性药品注册及生产的监管；我国涉及多部门监管。详见表1。
放射性药品的定义及相关物质的管理
美国
联邦法规对放射性药品定义为（1）通过发射核粒子或光子表现出不稳定核的自发解体拟用于诊断或监测人类疾病的药品；或（2）拟用于制备此类物品的任何非放射性试剂盒或核素发生器。诊断性放射性药品通常是含有放射性核素的化学药品或生物产品，放射性核素通常与配体或载体相连。
FDA根据ICH Q7原则，将放射性元素前体、发生器、配体定义为中间体，可归档药物主文件（Drug Master File，DMF），并要求按照GMP（Good Manufacturing Practice）生产。
欧盟
根据EMA指令2001/83/EC及欧洲药典，放射性药品包括（1）含有一种或几种放射性核素的制剂；（2）放射性核素发生器；（3）与核素发生器配套使用，制备放射性药品的冷药盒；（4）放射性核素前体。
欧盟规定对于核素发生器、药盒、放射性前体和工业制备的放射性药品都需要获得上市许可（MAA），其中放射性核素发生器、放射性核素前体不能单独使用，仅可作为放射性配体类药物的一部分使用。
加拿大
在加拿大销售的所有药物均受《食品和药品法》的约束。放射性药品被列在《食品和药品法》的附表C中。在加拿大的《食品和药品法》（C.03.201）中，对放射性药品的定义涵盖了用于诊断或治疗的放射性同位素，以及制备放射性药品过程中所需的药物组成和相关物质，包括发生器、制备药盒等。
根据《食品和药品法》第3部分的要求，对于非放射性试剂盒（冷药盒）应按照药品管理，单独申请上市许可，获得批准后，被赋予药品识别号（Drug Identification Number，DIN）。
中国
《中华人民共和国药品管理法》及《放射性药品管理办法》中对放射性药品的定义为用于临床诊断或者治疗的放射性核素制剂或者其标记药物。2024年国家药品监督管理局组织起草的《放射性药品生产检查指南》征求意见稿中规定，放射性药品指含放射性核素的用于临床诊断或者治疗的制剂及其标记药物，包括医用放射性核素发生器及其配套药盒、正电子类放射性药品、放射性体内植入制品、即时标记放射性药品、放射免疫分析药盒、其他反应堆和加速器放射性药品。但放射性药品前体、核素、发生器的监管注册路径尚未明确。
药学研究指导原则
美国
尚未出台针对放射性药品特殊性的药学技术指导原则，共性指导原则参考美国联邦法规和美国药典（United States Pharmacopeia，USP）。
欧盟
EMA发布的《放射性药品指导原则》规定了放射性药品上市许可或药品变更申请申报资料的提交要求。欧洲药典总论中有针对放药化学前体的技术要求，各论中也有针对一些具体放射性核素的标准要求。
加拿大
加拿大针对放射性药品，除需依据GMP一般性指导原则（GUI-0001），还对放射性药品（GUI0026）、PET放射性药品（GUI-0071）、放射性临床试验药物GMP标准（GUI-0036）增加了相应的指导原则，都可在GMP法规中找到。对于新药，在适当范围内要有连续3批验证数据，以验证其在制备过程中有充分的质控，从而能可靠地生产出合格产品。分析方法应适当控制，对于Ⅰ期临床研究来说，必须进行无菌和内毒素检测。有效期须有药物稳定性数据的支持，如果涉及运输，必须对运输条件进行测试。需要说明关键原料（如核素和前体）的来源、生产和规格，如果前体不是购买的，则需额外提供前体相关信息。必须提供证据证明药物和前体已被表征，且杂质（潜在的和实际存在的）已被评估。必须描述用于分析的参考标准。
中国
国家药品监督管理局药品审评中心（Center for Drug Evaluation，CDE）目前已陆续发布了针对放射性药品的药学指导原则，如《放射性化学仿制药药学研究技术指导原则》、《氟[18F]脱氧葡糖注射液仿制药药学研究技术要求（试行）》，兼顾放射性药品的共性问题及亟待解决的问题建立了专门的指导原则。
非临床研究指导原则
美国
FDA颁布了一系列非临床指导原则，包括《肿瘤治疗用放射性药品非临床研究和标签建议》、《治疗用放射性药品迟发放射毒性的非临床评价》、《微剂量放射性诊断药物的非临床研究建议》。
欧盟
成员国必须遵循国际人用药品注册技术要求协调会（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）（M3），以及EMA发布的《放射性药品非临床要求指导原则（草案）》。该指南涵盖了诊断和治疗用放射性药品，描述了在申请上市许可或临床试验时需要提交的与放射性药品非放射性部分相关的非临床数据。
加拿大
加拿大采纳ICH（M3），并发布了《放射性药品、配套药盒和发生器：附件C药物的提交信息》。
中国
为推动和规范中国放射性诊断药物的研发，国家药品监督管理局药品审评中心于2021年2月发布了《放射性体内诊断药物非临床研究技术指导原则》，着重介绍了放射性诊断药物非临床研究的内容及特殊考虑，明确了需关注的受试物的特别要求、扩展的单次给药毒性试验的适用条件及具体技术要求，阐述了该类药物遗传毒性、生殖毒性、致癌性、辐射安全性评估的考虑因素等。2024年1月，国家药品监督管理局药品审评中心还发布了《放射性治疗药物非临床研究技术指导原则》，适用于全身给药途径的放射性治疗药物。
不同国家和地区指导原则小结
不同国家和地区的非临床研究指导原则总结见表2。
临床研究指导原则及临床使用资质监管
临床研究指导原则在临床指导原则方面，FDA尚未针对放射性治疗药物制定临床研究指南，主要参考《医学成像药物和生物制品的开发2：临床适应证》。
欧盟和加拿大也尚未出台针对临床研究的专门指南。
国家药品监督管理局药品审评中心颁布了《放射性体内诊断药物临床评价技术指导原则》和《放射性体内治疗药物临床评价技术指导原则》。后者是全球首个针对放射性治疗药物的临床研究指导原则。
药品审评中心和FDA在放射性药品的临床评价指导原则中，均强调了安全性、有效性、药代动力学、剂量优化和质量控制等方面的考虑。FDA侧重于详细的临床研究设计和数据管理，而我国则更加关注药物在体内诊断和治疗中的具体应用。
在临床使用资质监管方面，美国监管重点是管理“人员资质”。美国核管理委员会（NRC）对临床使用放射性药品的医生提出了具体培训时长和经验（T&E）的要求，具体包括医生需完成至少400小时的T&E，其中包括200小时的课堂和实验室培训以及200小时的工作经验；对于每种新的放射性药物，医生需额外完成80小时的培训。这些建议旨在确保医生具备管理放射性药物所需的资质，保证患者、家庭成员和护理人员的安全。
我国相关法规规定，使用放射性药品的医院应取得辐射安全许可证、放射性药品使用许可证、放射诊疗许可证、医疗机构执业许可证等，并按照《医疗机构制备正电子类放射性药品管理暂行规定》、《药品生产质量管理规范（2010年修订）》放射性药品附录进行医院放射性药品的标记和使用。
注册路径监管对比
表3对比分析了不同国家和地区针对放射性药品的注册监管路径。在临床试验申请中，欧盟和加拿大均有针对放射性药品资料要求的技术指南。对于放射性药品前体、核素、发生器等，美国、加拿大按照药物主文件[Drug Master Files（DMF）/Active Substance Master File（ASMF）/Master Files(MFs)]进行管理；欧盟法规明确了对于核素发生器、药盒、放射性前体和工业制备的放射性药品都需要获得上市批准。
随着医疗行业的发展，特别是在放射性药品领域，全球主要药品监管机构正在采取新的措施来加速创新药物的开发和上市，同时确保药品的安全性和有效性。
美国
FDA近期更新了药物竞争行动计划（Drug Competition Action Plan，DCAP），旨在加快非专利药品（包括放射性药品）的申请审查过程，促进非专利放射性药品的快速开发和供应。
欧盟
自从欧盟理事会指令89/343/EEC将放射性药品纳入药品立法框架后不久，符合放射性药品特殊性的特定指南一直在不断修改更新中。EMA强调，尽管一些指南明确将放射性药品排除在其适用范围之外，但这些指南的基本原则及理念在某些情况下，也可以作为放射性药品的指导。当前的放射性药品指南（EMEA/CHMP/QWP/306970/2007）是2008年发布的质量指南，作为1990年原始指南的更新。在评估越来越多的上市申请、变更申请和涉及放射性药品的临床试验过程中获得的经验表明，对当前指南进行修订是特别必要的，因此2023年7月，欧盟发布了放射性药品指导原则修订的概念性文件，计划对放射性药品及其相关产品的指南进行更新和完善，包括明确放射性核素发生器、前体和配套药盒定义，明确生产过程中的关键步骤、生产操作的要求，以及对稳定性方案和剂量操作准确性提供具体指导。此外，还讨论了解决化学和放射性杂质阈值缺乏的问题，明确欧洲药典的适用性，以适应放射性药品领域的最新发展和实践。
加拿大
2023年9月加拿大核安全委员会与生物和放射性药品管理局就最小化监管重叠并有效利用政府资源进行协商和合作达成谅解备忘录，旨在剂量测定、体外测定和体内监测、国家剂量登记、加拿大放射监测网络和固定点监视网络、其他研究和调查以及辐射和核应急事件等方面明确责任。
中国
2021年6月24日国家原子能机构联合科技部、公安部、生态环境部、交通运输部、国家卫生健康委员会、国家医疗保障局、国家药品监督管理局七部门正式发布了《医用同位素中长期发展规划（2021-2035年）》，为医用核反应堆和上游供应链建设提供了长期规划。国家药品监督管理局于2023年4月发布了《国家药监局关于改革完善放射性药品审评审批管理体系的意见》，提出鼓励放射性药品研发注册，优化审评机制，完善技术评价体系。国家药品监督管理局药品审评中心及中国食品药品检定研究院也在不断发布新的技术指导原则和质量控制指导原则，旨在指导放射性药品的研发和质控。
各国在放射性药品的监管上存在异质性，但共同面临着确保药品安全性、有效性和质量控制的挑战。随着医疗科技的进步和行业需求的变化，放射性药品监管需要更加灵活和创新的策略，全球放射性药品监管正向着加快创新药物开发和上市、建立新技术指南、简化审批流程以及加强国际协调和标准统一的方向发展。
参考文献
详见《中国药事》 2025年1月 第39卷 第1期
作者
屈巧玲，吴小艳，柏娟，王筱楠，杨春梅，田亮，刘爽，宋华琳，邵颖，张象麟
拜耳医药保健有限公司；
武汉社泰医疗科技有限公司；
通用电气药业（上海）有限公司；
北京先通国际医药科技股份有限公司；
江苏先声再明医药有限公司；
南开大学法学院；
弘星相和生物科技有限公司；
亦弘商学院
文章来源
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