2025-03-12
CAIX（碳酸酐酶IX）是一种由459个氨基酸残基构成的跨膜蛋白，作为肿瘤相关酶在多种恶性肿瘤中特异性高表达。其表达受HIF-1α信号通路调控，尤其在肿瘤低氧微环境中呈现显著上调特征。该酶通过催化二氧化碳水合作用参与细胞pH稳态调节，其异常活化可促进肿瘤细胞在酸性微环境中的适应性生存与增殖。在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中，约90%的病例因VHL基因缺失导致HIF-1α持续性核内蓄积，继而引发CAIX的异常高表达。这种分子级联反应不仅引起细胞外微环境酸化，更通过干扰细胞黏附信号通路促进肿瘤细胞脱离原发灶，显著增强其侵袭转移潜能。尽管CAIX已被国际学界公认为肾癌诊疗的关键分子靶点，但截至目前，全球范围内尚未有靶向该蛋白的临床治疗药物获批上市，这一现状凸显了该领域药物研发的迫切需求与重要研究价值。
由Telix Pharmaceuticals研发的放射性诊断药物89Zr-DFO-girentuximab（TLX250-CDx）目前已成为透明细胞肾细胞癌（ccRCC）诊断领域进展最快的靶向性PET显像剂。该创新探针在关键性III期ZIRCON临床试验中取得突破性进展，不仅达成所有主要终点指标，更全面覆盖次要终点参数，其优异性能已通过权威临床验证。研究数据表明，该显像剂对ccRCC的诊断敏感性和特异性均达到国际领先水平，展现出显著的临床应用潜力，有望重塑现有临床诊断路径，为精准无创诊断建立新标准。
DPI-4452是一种与CAIX高亲和力结合的环肽，是由3B Pharmaceuticals GmbH开发，后独家授权给Debiopharm（Debio 0228/0328）。2024年2月，Michael S. Hofman教授展示了[68Ga]Ga-DPI-4452在ccRCC患者上的出色的成像，并加速推进[177Lu]Lu-DPI-4452治疗的后续评估，打算通过"诊断探针+治疗核药"组合拳形成诊疗闭环，构建CAIX靶点核药诊疗一体化“护城河”。
PD-32766是PeptiDream公司开发的一种新型高选择性环肽核药，是通过其专有PDPS技术发现的，并在其全资子公司PDRadiopharma进行体内成像和疗效的研究优化。2023年12月，PeptiDream宣布与日本国立癌症中心合作加速开发该探针以进行64Cu-PD-32766的首次人体临床成像研究。
此前披露的数据显示，PD-32766、63Cu-PD-32766 和 175Lu-PD-32766 （natCu、natLu）对CA9的亲和力小于0.2 nM。在体内生物分布实验中，64Cu-PD-32766 和 177Lu-PD-32766 在给药后4小时在肿瘤中表现出特异性的高摄取（64Cu-PD-32766 和 177Lu-PD-32766 分别为 88% 和 107% ID/g），并且在给药后 48 小时在肿瘤中持续高保留（64Cu-PD-32766 和 177Lu-PD-32766 分别为 37% 和 51% ID/g）。其他正常组织中的最大摄取分别为 23% ID/g 和 9%ID/g（4小时后64Cu-PD-32766和 177Lu-PD-32766 的肿瘤/肾脏比为3.8和11.9）。在治疗实验中，177Lu-PD-32766（30 MBq/小鼠单次或QW x3）具有良好的耐受性，与对照组相比，给药后45天的小鼠存活率显著提高，这表明177Lu-PD-32766具有强大的肿瘤生长抑制作用。
在ASCO GU 2025研讨会上，Dr. Toshihiro Horii介绍了一项针对透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者的64Cu-PD-32766的首次人体0期安全性、成像、药代动力学和剂量测定研究。这项研究由Dr. Horii及其同事开展，peptidream开发的一种新型放射性配体剂PD-32766，该配体特异性结合CAIX（碳酸酐酶IX），并在复发的透明细胞RCC患者中进行了评估。研究在2024年5月14日至7月29日期间，对5名符合条件的透明细胞RCC患者进行了64Cu标记的PD-32766（64Cu-PD-32766）的静脉注射，剂量为148 MBq（± 20%）。PET/CT成像在给药后的不同时间点进行，同时根据需要进行生命体征、血液检测和尿液分析。研究的主要终点是肿瘤病灶的患者水平PET摄取阳性率。次要终点包括阳性病灶数量、药代动力学、估计辐射剂量以及不良事件的频率和类型。
结果显示，64Cu-PD-32766表现出良好的耐受性，未观察到严重并发症。在120分钟时，患者的平均PET摄取阳性率达到了75%，而病灶水平的平均PET阳性率为96.2%。给药后 60 分钟和120 分钟时，肿瘤摄取率最高，全身有效剂量为 0.102 ± 0.036 mSv/MBq。在所有器官中，胃和小肠的吸收剂量最高，分别为 0.712 ± 0.287 mGy/MBq 和 0.304 ± 0.067 mGy/MBq。研究证实肿瘤中的积累能够持续较长时间，探针在给药后 5 分钟内血液浓度急剧下降，表明64Cu-PD-32766 具有良好的清除能力和快速从体内排出的特性。
2025年2月，贵州省人民医院杨先腾教授与北京大学肿瘤医院核医学科杨志主任、朱华研究员为共同通讯作者在《Bioconjugate Chemistry 》期刊上正式发表名为“[177Lu]Lu-XYIMSR-01: A Novel CAIX-Targeted Radiotherapeutic for Enhanced Treatment of Malignant Glioma”的研究论文，该研究成功开发了一种新型的靶向药物[177Lu]Lu-XYIMSR-01，为恶性胶质瘤的治疗带来了新的曙光。
在体外实验中，[177Lu]Lu-XYIMSR-01对U87MG胶质瘤细胞的摄取率显著高于HCT116细胞，表明其对CAIX高表达的肿瘤细胞具有高度特异性。在小鼠模型中，该药物通过尾静脉注射后，能够在肿瘤部位快速富集，并通过微SPECT/CT成像清晰显示肿瘤信号。24小时后，肿瘤部位的信号最为清晰，且药物主要通过肾脏代谢排出体外，未在其他组织中检测到明显信号。
在生物分布研究中，[177Lu]Lu-XYIMSR-01在U87MG肿瘤中的摄取值在注射后2小时达到6.19%ID/g，并在72小时内仍保持较高水平（1.62%ID/g）。其肿瘤/肌肉比值（T/M）在24小时达到20.14，表明该药物具有优异的肿瘤靶向能力。此外，该药物在体内表现出良好的稳定性，即使在5%人血清白蛋白（HSA）和生理盐水中孵育84小时后，放射化学纯度仍保持在95%以上。在治疗效果方面，研究团队通过原位胶质瘤小鼠模型评估了[177Lu]Lu-XYIMSR-01的疗效。实验结果显示，单独使用[177Lu]Lu-XYIMSR-01或替莫唑胺（Temozolomide）化疗均能抑制肿瘤生长，但两者的联合治疗效果最为显著。联合治疗组的小鼠生存率最高，肿瘤几乎完全消失，且在治疗后12天的脑部MRI扫描中未检测到明显肿瘤信号。
总之，本研究开发的[177Lu]Lu-XYIMSR-01是一种具有高度靶向性和治疗潜力的新型放射性药物。它不仅能够特异性地靶向CAIX过表达的恶性胶质瘤，还能通过与替莫唑胺联合使用显著提高治疗效果。这一成果为恶性胶质瘤的精准治疗提供了新的思路和方法，有望在未来临床应用中为患者带来更大的生存获益。然而，本研究仍处于动物实验阶段，样本量有限，未来需要在更大规模的临床试验中进一步验证其安全性和有效性。此外，研究团队还将探索该药物在其他CAIX过表达肿瘤中的应用潜力，为更多癌症患者带来希望。
2024年11月14日，江南大学附属医院核医学科主任郁春景教授和付海田副研究员为共同通讯作者于核医学与分子影像领域的顶级期刊《Journal of Nuclear Medicine》发表题为“Value of [68Ga]Ga-NYM046 PET/CT, in Comparison with 18F-FDG PET/CT, for Diagnosis of Clear Cell Renal Cell Carcinoma”的论文，研究旨在比较诺宇第二代肾癌核药[68Ga]Ga-NYM046 PET/CT与18F-FDG PET/CT在诊断清细胞肾癌（ccRCC）方面的效能。
本图展示了5名患者（患者3、5、7、10和11）的代表性最大强度投影（maximum-intensity projections，MIPs）图像，这些图像比较了[68Ga]Ga-NYM046 PET/CT和18F-FDG PET/CT的结果。在这些图像中，两种示踪剂都显示了在骨骼和淋巴结转移中的特异性摄取（患者10和11），[68Ga]Ga-NYM046 PET/CT在检测原发肿瘤、肺转移和胸膜转移方面的表现优于18F-FDG PET/CT（患者3、5、7和11）。
这项研究纳入了12名ccRCC患者，研究结果表明[68Ga]Ga-NYM046 PET/CT相比于18F-FDG PET/CT在诊断清细胞肾癌（ccRCC）方面展现出更高的效能，特别是在检测原发性肿瘤、受累淋巴结和远处转移方面：[68Ga]Ga-NYM046 PET/CT能够检测到更多的原发性肿瘤（9 vs. 1）、受累淋巴结（95 vs. 92）和远处转移（137 vs. 127），并且[68Ga]Ga-NYM046 PET/CT在原发性肿瘤的SUVmax中位数显著高于18F-FDG PET/CT（13.5 vs. 2.4），表明其在肿瘤摄取方面更优。此外[68Ga]Ga-NYM046在原发性肿瘤中的摄取与CAIX的表达水平高度相关（R2=0.8274），这进一步证实了[68Ga]Ga-NYM046 PET/CT在诊断ccRCC中的潜力。因此，[68Ga]Ga-NYM046 PET/CT不仅为检测ccRCC患者的原发性肿瘤、受累淋巴结和远处转移提供了一种有效的策略，而且有望成为未来诊断和监测ccRCC治疗反应的有力工具，期待治疗核药也陆续公布研究进展。
在CAIX靶点诊疗一体化开发领域，全球药企已形成"诊断先行、治疗突破"的战略布局格局。随着诊断核药TLX250-CDx（89Zr标记）进入FDA上市审评倒计时，治疗性核药研发竞赛已进入白热化阶段。一方面，Debiopharm的68Ga/177Lu-DPI-4452凭借其卓越的靶向性和临床潜力，率先抢占了治疗性环肽核药的赛道；另一方面，PeptiDream开发的PD-32766以及国内团队研发的[177Lu]Lu-XYIMSR-01也紧随其后，展现出强劲的竞争力。核药企业们正加速布局CAIX靶点治疗赛道，全力开展靶向性治疗核药的开发工作，竞相争夺首款治疗性核药产品的研发先机，这将不仅是技术实力的较量，更是一场战略布局和推进速度的比拼，期待未来的突破进展。
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