未来的全面化治疗策略

当今抗淀粉样蛋白药物是阿尔茨海默病治疗的重要阶段性进展，给患者带来希望，也为研究指明方向。然而，随着对疾病理解深入，人们愈发认识到，阻止阿尔茨海默病可能需要超越现有抗体的更全面治疗策略。

从优化现有药物安全性和可及性，到开发新一代疫苗和调节剂；从靶向 Aβ 和 tau，到探索溶酶体等新兴靶点，研究者们在多个方向努力。未来治疗可能需要结合多种方法，针对疾病不同阶段和多个层面干预。

在阿尔茨海默病（AD）治疗史上，靶向 β- 淀粉样蛋白（Aβ）的探索布满荆棘。2004 年至 2021 年间，14 种直接靶向 Aβ 的化合物在 III 期临床试验中失败，使不少研究者质疑 “淀粉样蛋白假说”—— 该理论认为 Aβ 在大脑中堆积是触发神经退行性变和痴呆的核心原因。

2021 年成为关键转折点。三种抗 Aβ 药物相继在美国获批，第一种阿杜卡单抗（aducanumab）因争议退市，但随后的仑卡奈单抗（lecanemab）和多奈单抗（donanemab）在试验中表现亮眼，能将患者认知衰退速度减缓约 30%。这让很多研究者觉得淀粉样蛋白假说得到了验证，伦敦大学学院神经遗传学家 John Hardy 表示：“从某种程度上说，清除淀粉样蛋白，就能减缓疾病进程。”

不过质疑声仍在。一方面，药物效果虽有统计学意义，但临床实际感受存在争议。部分临床医生认为患者个体可能难察觉差异，另一些人则强调，即便 30% 的衰退减缓，也能给患者及其家庭带来实际好处。阿姆斯特丹大学医学中心神经科学家 Charlotte Teunissen 举例：“哪怕让患者保持清醒状态延长六个月，也意味着他们能否与子女进行有意义的对话。”

副作用的阴影：ARIA 的威胁

抗 Aβ 药物有治疗潜力，但其副作用不容忽视。在仑卡奈单抗关键试验中，21.5% 的治疗患者出现脑肿胀或出血，这被称为淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）。ARIA 通常无明显症状，但约四分之一患者会有意识模糊、头痛或头晕等不适，更严重时，还有癫痫发作和死亡案例。

深入研究发现，脑出血可能因抗体与血管中 Aβ 结合，脑肿胀与神经炎症反应密切相关。矛盾的是，这种炎症反应可能是药物作用机制之一 —— 大脑主要免疫细胞小胶质细胞转为促炎状态时，会吞噬 Aβ 斑块。这就形成两难局面：获益与副作用可能难以完全分开，剂量越高，ARIA 风险越大，构成疗效与安全性的潜在权衡。

技术创新：突破血脑屏障的 “脑穿梭”

为打破疗效与安全性僵局，“脑穿梭” 递送技术出现。它利用血脑屏障上皮细胞表面转铁蛋白受体（负责将铁转运至大脑），把转铁蛋白分子与抗 Aβ 抗体结合，让药物更高效从循环系统进入大脑。Teunissen 解释：“更高浓度药物进入大脑，可降低剂量达到相同效果。”

基于此机制开发的药物特罗替尼单抗（trontinemab）已进入早期试验，初步结果良好：ARIA 发生率低，能快速减少淀粉样蛋白。该技术有望提高疗效同时降低副作用风险。

提高可及性：给药方式与人群覆盖

除安全性，药物可及性也是难题。目前患者需每月去诊所一到两次静脉注射，这使接受治疗的多是受过良好教育、经济条件好的人，不能代表社会广泛层面。

为改善这一状况，多家公司研发可皮下注射剂型，预计 2025 或 2026 年实现。这种更简便的给药方式可让护士或家庭成员在家协助完成，大大提高药物可及性，使更多患者受益。

早期干预：预防胜于治疗

越来越多研究表明，Aβ 在症状出现前 20-30 年就开始在大脑积累。症状显现时，病理链条后续事件可能已触发，即便清除 Aβ，也可能无法阻止疾病进展。因此，在疾病更早期使用药物成为重要研究方向。

两项进行中的试验 ——Ahead 和 Trailblazer-Alz 3，测试药物能否预防尚未出现认知症状但已存在 Aβ 积累人群的症状发作。Selkoe 表示：“阿尔茨海默病的预防，至少对部分人群而言，已触手可及。若能证明存在阿尔茨海默病病理的人不会发展为明显健忘，这将是历史性突破。”

同时，利用血液生物标志物监测病理进展的技术可能是关键。这些技术可低成本识别能从预防性治疗中获益的人群，为早期干预提供支持。

疫苗的新希望：激发自身免疫

除直接注射外源性抗体，研究人员还探索用 Aβ 疫苗促使人体自身产生抗体。此方法易于推广且成本低，Selkoe 指出：“要覆盖通常无法接触学术医疗中心的大量人群，需要简单安全的方案。”

回顾 2002 年，早期疫苗研发因部分受试者出现大脑和脑膜炎症被迫终止。但如今，基于对发病机制的深入理解（疫苗一部分引发 T 细胞免疫反应）及规避方法，研究人员重新探索这一概念。Selkoe 表示：“它尚未成熟，但已有积极尝试设计疫苗研究。”

若疫苗研发成功，可能先用于预防携带致病突变的家族性阿尔茨海默病，携带 APOE4 突变（增加散发性疾病风险）的人群也可能适用。

源头干预：γ- 分泌酶调节剂的探索

另一研究重点是从源头阻止 Aβ 斑块形成。Aβ 是跨细胞膜的淀粉样前体蛋白（APP）的水解片段，由 β- 分泌酶和 γ- 分泌酶先后切割 APP 产生。所以，靶向这些酶的小分子药物可抑制斑块形成。

早期尝试抑制 γ- 分泌酶时，因完全阻断该酶干扰其正常生物学功能，导致严重副作用，让整个领域陷入恐慌。如今，研究重点转向调节 γ- 分泌酶切割 APP 的方式和位点。De Strooper 表示：“γ- 分泌酶调节剂是淀粉样蛋白 β 治疗的未来。”

已知三种家族性阿尔茨海默病相关基因突变会影响 APP 加工，导致产生更多或更长的 Aβ 片段，这些长链蛋白比短链形式更易聚集形成斑块。因此，部分研究人员认为促进短链蛋白生成可能有益。De Strooper 说：“长链形式会催化聚集，因此我们需要改变长链与短链的比例。”

实验性 γ- 分泌酶调节剂曾面临肝肾功能毒性问题，但瑞士罗氏公司开发的一款药物在早期试验中显示出潜力。De Strooper 说：“未发现机制性副作用，毒性问题似乎已解决。” 若该方法有效，可能开发出廉价的每日口服药片。Selkoe 预测：“假以时日，γ- 分泌酶调节剂将成为阿尔茨海默病治疗的他汀类药物。”

tau 蛋白：下一个关键靶点

尽管 Aβ 斑块是研究主流，但阿尔茨海默病另一个重要特征是神经元内 tau 蛋白缠结形成。多数观点认为 Aβ 病理触发 tau 缠结，但清除 Aβ 未必能遏制 tau 发展。在疾病某个阶段，tau 病理可能自主维持，不受 Aβ 清除影响。De Strooper 指出：“即使清除淀粉样蛋白 β，也无法阻止这一进程。”

生物标志物分析显示，tau 病理的分布和负荷与患者症状类型及严重程度的相关性，比 Aβ 斑块更紧密。因此，tau 通常被视为下一阶段最重要治疗靶点。多种抗 tau 疗法已进入早期试验，包括抗体、疫苗、小分子及基因疗法。

将这些疗法与 Aβ 靶向药物联合使用的试验已在进行。例如，阿尔茨海默病 tau 平台（ATP）试验测试多种 tau 靶向药物单药及联合抗 Aβ 药物的疗效。罗氏公司也将其开发的 γ- 分泌酶调节剂与仑卡奈单抗联合使用。

溶酶体功能障碍：一个新兴的替代假说

除 Aβ 和 tau，一个逐渐被接受的理论提出更早干预靶点：溶酶体功能障碍 —— 细胞废物清除机制。Rubinsztein 说：“这是重要替代假说，需纳入研究框架。”

多个实验室发现，在阿尔茨海默病中，溶酶体甚至在斑块出现前就已增大和功能失调，内体也是如此，它是细胞废物清除装置的另一部分。该理论认为，废物清除失败导致包括 Aβ 在内的代谢产物在细胞内堆积，最终杀死细胞并将斑块释放到大脑中。Rubinsztein 打比方：“或许现有药物只是清除了一种刺激物，产生有限效果，但细胞死亡根本原因是溶酶体功能障碍，而非淀粉样蛋白 β。”

纽约大学神经生物学家 Ralph Nixon 团队在小鼠模型和 AD 患者脑组织中发现，神经元因溶酶体膨胀而肿胀，并向大脑释放废物的证据。这种功能障碍核心在于溶酶体 pH 调节异常，导致其酸性不足以降解分子。

Nixon 及其同事在小鼠模型中证实，能恢复溶酶体酸性的药物可减少 Aβ 斑块和细胞死亡。此类药物已用于其他疾病治疗，目前该团队正开发更易通过血脑屏障且副作用更少的改良版本，有望用于 AD 患者。

Nixon 的研究挑战了 “淀粉样蛋白 β 斑块是治疗核心” 的观点。其核心发现是，影响 Aβ 生成的基因突变同样作用于溶酶体。Rubinsztein 指出：“大多数基因具有多效性。”

Nixon 团队提出，β- 分泌酶切割 APP 后残留的细胞膜片段（APP-βCTF）会干扰调节溶酶体 pH 的离子泵。导致家族性阿尔茨海默病的 APP 基因突变会促使 APP-βCTF 过度生成，PSEN1 基因突变（另一种家族性致病突变）也会干扰这些离子泵。

这一研究与越来越多证据表明，阿尔茨海默病可能始于细胞内部，而非传统模型认为的细胞外 Aβ 斑块攻击。Nixon 说：“越来越多人认同，疾病起源于细胞内而非细胞外。”

即使是淀粉样蛋白假说的坚定支持者也认可 Nixon 研究的价值。Hardy 表示：“他长期以来一直强调内体 - 溶酶体通路的问题，证据非常有说服力。” 尽管 Hardy 仍认为家族性疾病由 Aβ 过度生成引发，但他认同散发性疾病主要是清除机制的问题。不过，当 Nixon 将溶酶体视为关键时，Hardy 则认为小胶质细胞（免疫细胞）是主因，这主要基于基因关联研究显示小胶质细胞与散发性疾病密切相关。而 Nixon 认为，小胶质细胞的作用发生在疾病晚期：“小胶质细胞清除细胞外淀粉样蛋白 β，但这主要发生在淀粉样蛋白 β 从死亡细胞中释放之后。”

这一理论分歧对未来治疗有重要启示。若 Nixon 正确，那么清除 Aβ 斑块就如同清理地板上的木屑无法解决墙壁中的白蚁问题 —— 未触及根本病因。他比喻道，这可能短期内让人感觉好转，如同清除灰尘改善呼吸，但仅此而已。Rubinsztein 也认同这一逻辑：“若清除机制是根本问题，我们就必须修复它们。”

原文来源：《The future of Alzheimer’s treatment》