CXCR4受体与其配体CXCL12及其他相互作用分子之间的相互作用以及其在细胞信号传导中的作用，图片源自文献：Cancers (Basel). 2022 May 6;14(9):2314.

CXCR4（C-X-C motif chemokine receptor 4）是一种由CXCR4基因编码的7跨膜螺旋G蛋白偶联受体，参与多种生理过程，并与其内源性配体CXCL12（又称SDF-1）形成重要相互作用。通过与CXCL12结合，CXCR4受体激活多个信号转导通路，包括MAPK、PI3K和PLC，进而引发钙离子动员、细胞增殖、迁移和分化等多种生物学效应。此外，CXCR4可通过与ACKR3形成异二聚体来调节信号的传递。在T细胞中，CXCR4与CD3/T细胞受体（TCR）的相互作用促进免疫突触的形成，并激活RAS-ERK信号通路。在肿瘤细胞中，CXCR4与CD47相互作用促进其共同内化，降低表面CD47的表达，从而增强肿瘤细胞被巨噬细胞吞噬的能力。CXCR4在多种难治性疾病的发生与发展中扮演关键角色，包括HIV感染、炎症性疾病及转移性癌症，如乳腺癌、胃癌和非小细胞肺癌。CXCR4在肿瘤组织中的高表达与肿瘤的侵袭性、转移以及复发风险的增加密切相关，成为CXCR4靶向成像和治疗研究的焦点。

CXCR4与SDF-1 相互作用及使用CXCR4作为治疗靶点（黄色为抑制剂）和成像靶点示意图（裁剪版），原图源自文献：Chem Soc Rev. 2012 Aug 7;41(15):5239-61.

CXCR4抑制剂T140的发现始于对HIV感染研究的延伸。最初T22结构被发现能够通过特异性结合趋化因子受体CXCR4来抑制嗜T细胞系HIV-1的感染，这是一种由18个氨基酸残基组成的肽酰胺，具有较强的抗HIV活性。随后，研究者进一步发现了更为强效且结构更小的CXCR4抑制剂2（T140，抗HIV活性：50%，有效浓度EC50=3.5nM，X4-HIV-1进入的拮抗作用：EC50=0.43nM，CC50=45µM）。通过深入的结构-活性关系研究，研究者确定了四个关键氨基酸残基（Arg2, Nal3, Tyr5, 和 Arg14）对于14肽活性的重要性。这些关键性的研究成果激励着研究人员进一步优化化合物结构，最终成功开发出了对CXCR4具有高亲和力的五肽化合物FC131，随后基于FC131结构又进一步开发了CPCR4-2，即Pentixafor。[68Ga]PentixaFor作为核医学领域中靶向CXCR4显像的首选分子探针，在正电子发射断层扫描（PET）成像中的应用日益广泛。

一些相关的化学结构图（仅做部分展示）图片源自文献：Chem Soc Rev. 2012 Aug 7;41(15):5239-61.

图片源自文献：Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2022 Nov;49(13):4616-4641.

目前，全球范围内有多种放射性药物处于不同的研发阶段，主要集中在肿瘤、血液、罕见疾病以及诊断试剂领域。其中，68Ga-pentixafor由PentixaPharm（Eckert & Ziegler SE 的全资子公司）和Scintomics原研，针对多种疾病包括边缘区淋巴瘤、肾上腺疾病、多发性骨髓瘤和脑癌等，于2023年11月9日进入III期临床试验。90Y-pentixather和177Lu-pentixather分别由PentixaPharm和Technische Universität München以及Scintomics原研，主要用于治疗多发性骨髓瘤、T细胞淋巴瘤、惰性非霍奇金淋巴瘤等，分别于2023年1月26日和2024年4月10日进入I/II期临床阶段。此外，203Pb-pentixather和212Pb-pentixather等药物由University of Iowa原研于2022年9月28日进入I期临床试验，针对肿瘤和罕见疾病领域，诊断/治疗肺类癌和小细胞肺癌。[18F]BL40由BC Cancer原研，应用于肿瘤、血液、罕见疾病和诊断试剂领域，治疗边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤，于2024年1月25日进入I期临床试验。

图片源自文献：Journal of Nuclear Medicine November 2022,  63 (11) 1687-1692; 

图片源自：Journal of Nuclear Medicine June 2024, 65 (supplement 2) 242481;

2024年的一项会议资料显示，研究人员成功开发了一种新的CXCR4靶向PET示踪剂[18F]AlF-NOTA-QHY-04，具有高产量、高特异性和对CXCR4的高亲和力。在体外和体内实验中，[18F]AlF-NOTA-QHY-04显示出良好的稳定性和对CXCR4的高结合亲和力。在小鼠肿瘤模型和癌症患者的PET/CT成像中，该示踪剂显示出与CXCR4表达水平高度相关的肿瘤摄取量。此外，与[18F]FDG相比，[18F]AlF-NOTA-QHY-04在原发性脑肿瘤患者中显示出更高的肿瘤/正常组织比率。免疫组化染色结果进一步证实了高示踪剂摄取是由于肿瘤细胞中CXCR4的高表达以及肿瘤微环境中浸润的巨噬细胞。因此，[18F]AlF-NOTA-QHY-04 PET/CT成像不仅在淋巴瘤的精确诊断和CXCR4靶向治疗中具有潜在应用，还可为脑肿瘤提供[18F]FDG PET/CT的补充诊断。
图片源自：Journal of Nuclear Medicine June 2024, 65 (supplement 2) 242206;

2024年的一项会议资料显示，研究者成功合成了一种新的靶向CXCR4的肽BL34T1。体外实验显示，BL34T1对人类CXCR4具有高结合亲和力，且在体内实验中，[177Lu]Lu-BL34T1在CXCR4表达的针对神经内分泌前列腺癌（NEPC）PDX模型中显示出快速的肿瘤摄取，并在24小时后达到最大肿瘤摄取量。与此前研发的[177Lu]Lu-BL34相比，[177Lu]Lu-BL34T1在血液中、肾脏和肿瘤的保留时间更长，导致肿瘤吸收剂量更高，将白蛋白结合基团与BL34结合并未影响其CXCR4特异性结合特性，且[177Lu]Lu-BL34T1的缓慢清除导致了在CXCR4表达的NEPC PDX模型中肿瘤摄取量高，从而增加了肿瘤保留时间，实现了更高的肿瘤吸收剂量，这对于放射性配体治疗是有益的。

2024年的另一项研究聚焦于化疗趋化因子受体CXCR4在恶性肿瘤发展中的关键作用，并探索了针对CXCR4的整合性核素诊断和治疗的潜力。研究团队筛选出高CXCR4表达的肿瘤细胞系，并基于pentixafor的药效团CPCR4合成了六种放射性核素示踪剂，包括[124I]I-1、[99mTc]Tc-2、[124I]I-3、[18F]AlF-4、[99mTc]Tc-5和[124I]I-6。通过PET/SPECT成像在动物模型中筛选出最具潜力的示踪剂用于诊断和治疗。结果显示，[124I]I-6具有最佳的靶与非靶比值，因此被选为治疗性核素标记的候选物，使用[131I]I-6对动物模型进行治疗后，治疗组肿瘤体积显著缩小。研究表明，以CPCR4为药效团的分子探针的修饰需谨慎进行，因为螯合剂或单一原子的变化可能显著影响探针的亲和力和代谢。[124I]I-6和[131I]I-6显示出对CXCR4的卓越靶向亲和力，对于CXCR4高表达肿瘤的整合性诊断和治疗具有巨大潜力。

LY2510924和[18F]AlF-NOTA-SC的化学结构，图片源自：Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2024 Dec 11.

LY2510924为礼来公司（Eli Lilly and Company）原研的一种口服生物可利用的CXCR4拮抗剂，具有延长的体内稳定性，并且对CXCR4展现出高亲和力，因疗效不佳已暂停开发。它通过与CXCR4形成氢键、盐桥和π-π堆叠等方式与CXCR4的结合位点相互作用。

图片源自：Lung Cancer. 2017 Mar;105:7-13. 

在小细胞肺癌的治疗中，LY2510924联合卡铂和依托泊苷的治疗方案在一线治疗中显示出的效果并不理想。（ClinicalTrials.gov NCT01439568）这项多中心、开放标签、随机的II期临床试验评估了LY2510924（LY）作为广泛期小细胞肺癌（ED-SCLC）一线治疗中标准化疗方案的辅助药物的疗效和安全性，并探讨了C-X-C基序受体4（CXCR4）肿瘤表达作为治疗反应预测指标的可能性。94名初治ED-SCLC患者以1:1的比例随机分配至接受卡铂/依托泊苷（SOC）单独治疗或联合LY2510924（20mg，皮下注射，每个周期的第1-7天）的治疗组（LY+SOC）。主要疗效终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、总体反应率（ORR）和治疗安全性。研究结果显示，LY+SOC组与SOC组的中位PFS无显著差异（5.88个月对比5.85个月，风险比1.01，p=0.9806），中位OS也未显示出显著改善（9.72个月对比11.14个月）。尽管LY+SOC组的总体反应率略低于SOC组（74.5%对比81%），但安全性分析表明，LY2510924的加入并未导致额外的毒性增加，尽管在LY+SOC组中某些不良事件如贫血、中性粒细胞减少症、白细胞减少症、呕吐和肺炎的发生率略高。此外，基线CXCR4高表达（H-score 210）的患者并未表现出对LY2510924治疗的更好反应。综上所述，LY2510924作为ED-SCLC一线治疗的辅助药物，未能提升疗效。

图片源自：Target Oncol. 2016 Oct;11(5):643-653.

在肾细胞癌的治疗方面，LY2510924与舒尼替尼联合使用的方案在一线治疗中的疗效同样不佳。（ClinicalTrials.gov NCT01391130）这项随机的II期临床试验评估了CXCR4肽类拮抗剂LY2510924（LY）联合舒尼替尼（sunitinib, SUN）作为晚期肾细胞癌（RCC）一线治疗的安全性与疗效。108名患者以2:1的比例随机接受LY（20 mg，皮下注射，每日一次）加SUN（50 mg，口服，每日一次，连续4周后停药2周）或单独SUN治疗。治疗持续至肿瘤进展或不可耐受的毒性发生。研究旨在检测中位无进展生存期（PFS）至少增加47%。结果显示，LY+SUN组的中位PFS为8.1个月，而单独SUN组为12.3个月，贝叶斯时间-事件风险比为1.23，95%置信区间为0.74至1.96，未达到预期效果。LY的耐受性良好，毒性特征与SUN相符。在高表达与低表达CXCR4肿瘤的患者亚组间，未观察到治疗效果的显著差异。因此，尽管LY的加入在安全性上是可接受的，但并未改善PFS或总生存期（OS），表明CXCR4作为RCC治疗靶点的有效性尚未得到证实。

展示了[18F]AlF-NOTA-SC在U87.CD4和U87.CD4.CXCR4细胞系异种移植瘤模型中的生物分布特征，包括生物分布图、MIP图像以及对应的TACs曲线。图片源自：Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2024 Dec 11.

近期发表在《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》期刊的一项研究旨在开发一种基于LY2510924的Al18F标记的放射性示踪剂[18F]AlF-NOTA-SC，通过引入三谷氨酸连接子和NOTA螯合剂来实现Al18F标记。研究结果显示，与Ga-PentixaFor相比，AlF-NOTA-SC显示出与人CXCR4相似的体外亲和力。[18F]AlF-NOTA-SC的衰变校正放射性化学产率为21.0±7.1%，表观摩尔活度为16.4±3.6 GBq/µmol。在U87.CD4.CXCR4细胞的结合实验中，总结合分数为7.1±0.5%（AMD3100阻断58%）。在正常小鼠中，放射性示踪剂未在任何器官中积累；然而，在荷瘤鼠中显示出显著的CXCR4特异性摄取，在实验猴中，[18F]AlF-NOTA-SC在表达CXCR4的器官（如脾脏和骨髓）中存在摄取。总之，[18F]AlF-NOTA-SC在体外和体内均显示出CXCR4特异性摄取，并且具有快速且持久的肿瘤滞留，使其成为临床转化的候选者。

CXCR4靶向核药的未来发展正展现出多元化和深入的研发趋势，尤其在前体分子的创新、适应症的扩展、核素的创新应用以及联合用药策略上。随着对CXCR4在肿瘤发展中作用机制的不断深化理解，期待这些靶向核药在临床治疗领域取得重大突破，为患者带来福音。