靶点简介

 

Nectin-4的RNA与蛋白表达情况（proteinatlas.org）

 

简介：Nectin-4（Neural cell adhesion molecule-related molecule 4），又称脊髓灰质炎病毒受体相关蛋白 4（PVRL4），是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，隶属于免疫球蛋白超家族（IgSF）的 Nectin 亚家族。该分子由位于 1 号染色体 q23.3 区段的 PVRL4 基因编码，其成熟蛋白分子量约为 66 kDa。Nectin-4 在胚胎发育阶段呈现高表达特征，主要分布于胎盘、胚胎组织及皮肤等结构中；在成人正常组织中仅在皮肤基底细胞层、膀胱黏膜等特定部位存在低水平表达，而在绝大多数正常体细胞中表达水平极低。研究显示，Nectin-4 在乳腺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、结直肠癌及非小细胞肺癌等实体瘤中呈现显著异常高表达，其表达水平与患者预后不良显著相关。

 

Nectin-4的结构特征：该蛋白在结构上具有显著特征：（1）由三个保守的IG样环（一个IGV环和两个IGC环）组成的细胞外结构区域（2） 跨膜结构域（3）含有afadin结合基序的细胞质结构域。胞外区介导细胞间粘附作用；跨膜区连接着含Gly-His-Leu-Val保守基序的胞内段，可通过该基序与肌动蛋白结合蛋白afadin的PDZ结构域特异性结合，进而激活下游信号通路。

 

Nectin-4通过其胞内结构域的GHLV基序与afadin的PDZ结构域结合，形成功能复合体。这种相互作用激活了PI3K/AKT-Rac1信号轴，从而驱动肿瘤细胞增殖、迁移及上皮-间充质转化（EMT）进程。在缺氧微环境诱导下，金属蛋白酶ADAM-17对Nectin-4进行特异性切割，产生具有独立功能的片段：其胞内结构域（ICD）转位至细胞核内，通过调控DNA损伤修复机制增强肿瘤细胞存活；而胞外结构域（ECD）则通过双重机制促进血管生成，一方面与内皮细胞Integrin-β4结合激活PI3K/AKT-eNOS通路，另一方面通过CXCR4/CXCL12-LYVE-1信号轴诱导淋巴管新生。这种多维度调控网络使Nectin-4不仅成为实体瘤诊断的敏感生物标志物，其表达水平还与肿瘤分期、转移风险及患者预后呈显著相关性。

在Nectin-4靶向抗体偶联药物（ADC）领域，Seagen（辉瑞子公司）凭借全球首款上市药物Padcev（维恩妥尤单抗）确立先发优势。该药物于2019年获FDA加速批准用于经治晚期尿路上皮癌（UC），2024年销售额突破15.88亿美元（同比增长超50%），位列全球ADC药物销售额TOP4，充分验证靶点成药潜力。随着研发管线的快速扩张，目前全球已有多款Nectin-4 ADC进入临床阶段，赛道竞争日趋激烈，竞争焦点或将集中于联合疗法开发及泛癌种探索。

 

Nectin-4的靶向核药：68Ga-N188

 

J. Med. Chem. 2022, 65, 14337−14347

 

Bicycle Therapeutics公司成立于2009年，由2018年诺贝尔化学奖得主Greg Winter爵士与瑞士洛桑理工学院的Christian Heinis教授共同创立。该公司开发的Nectin-4靶向BT8009包含一个能够特异性结合Nectin-4的双环肽，通过可裂解linker与MMAE毒素相连。然而，在一线转移性尿路上皮癌的联合治疗临床试验中，BT8009的疗效未达到预期，与已上市的药物Padcev相比表现欠佳，这一结果导致公司股价大幅下跌。BT8009是全球首个进入III期临床的Nectin-4靶向双环肽偶联药物（PDC），其结构中的高亲和力双环肽靶头，为后续诊断类核药的开发应用也奠定了基础。

2023年4月，发表于《Clinical Cancer Research》期刊的一项研究，首次报道了靶向Nectin-4的放射性配体68Ga-N188在晚期尿路上皮癌PET/CT成像中的应用。该研究旨在开发一种新方法，利用放射性示踪剂68Ga-N188进行PET成像，以定量测量尿路上皮癌细胞中Nectin-4的表达水平。该人体研究获得了北京大学肿瘤医院伦理委员会的批准（批准号：2022KT37），并在ClinicalTrials.gov注册（注册号：NCT05321316，注册日期：2022年4月11日）。

 

该研究包括对68Ga-N188在尿路上皮癌细胞系和移植小鼠模型中的临床前评估，以及在健康志愿者和晚期尿路上皮癌患者中的转化研究。研究结果显示，68Ga-N188在Nectin-4(+)移植小鼠模型中表现出高亲和力和特异性摄取。此外，研究还发现，患者中16种不同类型肿瘤的膜性Nectin-4表达水平与68Ga-N188 PET/CT显像的SUVmax呈正相关。这一结果提示，68Ga-N188在筛选适合个体化精准ADC药物EV治疗的患者以及监测疾病进展方面具有潜在应用价值，并支持将其作为获取最佳Nectin-4靶向治疗的伴随诊断工具。该放射性示踪剂具有适当的药代动力学和安全性特征，且转化研究表明其具有可行性和潜在的临床实用性。

 

Nectin-4的靶向核药：68Ga-FZ-NR-1

 

2025年2月，复旦大学附属肿瘤医院核医学科宋少莉教授与许晓平副研究员为共同通讯作者在核医学顶级期刊《The Journal of Nuclear Medicine》上正式发表名为“Pilot Study of Nectin-4–Targeted PET Imaging Agent 68Ga-FZ-NR-1 in Triple-Negative Breast Cancer from Bench to First-in-Human”的研究论文，该研究成功开发出针对Nectin-4的68Ga-FZ-NR-1 PET/CT示踪剂，为肿瘤检测及三阴性乳腺癌（TNBC）患者的精准诊疗带来了新的曙光。

在初步的人体试验中，68Ga-FZ-NR-1在9名TNBC患者中成功识别出肿瘤病灶，且这一结果得到了18F-FDG PET/CT的有力验证。更为关键的是，对肿瘤病灶进行活检并开展免疫组化分析后发现，68Ga-FZ-NR-1 PET/CT所标记的阳性病灶与Nectin-4的高表达区域高度吻合。这不仅证实了68Ga-FZ-NR-1在体内检测Nectin-4表达的准确性，更为基于Nectin-4的靶向治疗提供了精准的影像学依据。总之，本研究成功开发并评估了一系列Nectin-4靶向示踪剂，凭借其卓越的靶向性能和安全性，被证实能够有效识别高表达Nectin-4的肿瘤病灶。这一成果不仅为TNBC的诊断和治疗带来了新的希望，更为未来基于Nectin-4的靶向治疗策略的开发奠定了坚实基础。

 

Nectin-4的靶向核药：[225Ac]Ac-Macropa-N4MU01 

2025年2月发表于《Journal of Nuclear Medicine》的一项研究中，研究团队成功开发了一种基于全人源抗Nectin-4抗体N4MU01的诊疗一体化新核药。研究显示，[89Zr]Zr-DFO-N4MU01在Nectin-4阳性三阴性乳腺癌（TNBC）异种移植模型中表现出优异的靶向性：在120小时时，肿瘤摄取达到13.2±1.12%IA/g，肿瘤/血液比为3.1，肿瘤/肌肉比为13.2，阻断实验也充分证实了其靶向特异性。此外，药代动力学分析显示，在CD-1裸鼠中注射[89Zr]Zr-DFO-N4MU01后，其药代动力学特性表现为快速的分布半衰期（t1/2a）为1.84 ± 0.48小时，以及适度的消除半衰期（t1/2b）为63.0 ± 25.5小时，这使其非常适合用于长时间点的PET显像。

 

本研究报道了首个靶向Nectin-4的α粒子治疗核药物[225Ac]Ac-Macropa-N4MU01。N4MU01采用全人源化抗体设计，相较于鼠源抗体显著降低了免疫原性。此项临床前的研究证实，显像剂[89Zr]Zr-DFO-N4MU01具有高特异性和肿瘤高摄取率，而治疗剂[225Ac]Ac-Macropa-N4MU01展现出卓越的抗肿瘤疗效。基于其优异的靶向性和治疗潜力，该药物体系有望进一步推进临床转化，为Nectin-4阳性肿瘤的精准诊疗提供新策略。

 

Nectin-4的靶向核药：AKY-1189

 

2024年5月21日，Aktis Oncology（简称“Aktis”）与礼来公司达成了一项多靶点发现合作协议。根据协议，Aktis将利用其专有的微型蛋白技术平台，为礼来公司生产用于治疗肿瘤的放射性药物。作为合作的一部分，礼来公司对Aktis进行了股权投资，并支付了6000万美元的合作预付款。此外，Aktis还有望获得高达11亿美元的潜在临床前、临床、监管和商业里程碑付款，以及分级的特许权使用费。

同一患者在3小时和48小时时间点的[177Lu]Lu-AKY-1189成像2024年10月，在西班牙巴塞罗那举行的2024年EORTC-NCI-AACR（ENA）大会上，比勒陀利亚大学核医学系主任Mike Sathekge教授展示了Aktis Oncology公司的关于[68Ga]Ga-AKY-1189和[177Lu]Lu-AKY-1189研究初步结果。该研究对20名患者（包括转移性膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌和非小细胞肺癌患者）进行了成像，初步揭示了AKY-1189的安全性与治疗潜力。研究团队期待未来临床研究结果的陆续公布，以进一步验证这一新型放射性配体在癌症诊疗中的应用价值。

 

小结

本文简述了Nectin-4作为肿瘤诊疗靶点的重要进展，逐一介绍了68Ga-N188、68Ga-FZ-NR-1、N4MU01和AKY-1189等放射性配体在PET成像和治疗中的应用潜力。这些创新核药通过精准靶向Nectin-4，为肿瘤的早期诊断和个体化治疗提供了新的策略。目前，放射性药物的发展正朝着“精准递送、动态监测、实时治疗”三位一体的方向迈进，通过核素-载体-临床的协同创新，逐步实现从传统放疗向细胞级精准核打击的跨越。随着技术的不断进步和临床研究的深入，Nectin-4靶向核药有望在肿瘤诊疗领域发挥更大作用，开启精准医疗的新时代。