过去十年，癌症神经科学只讲一个故事：神经元如何“喂养”胶质瘤。2026年9月发表于《Neuron》的这项研究，第一次完整讲出了另一半故事——大脑的抑制性神经环路，不仅能与胶质瘤“对话”，还可能踩住它的油门。一条此前从未被串起来的通路由此浮出水面：GABA—Ca²⁺—YAP1/mTOR。

 

 01 研究拆解：神经环路如何踩住胶质瘤？

 

2026年9月7日，日本名古屋市立大学Daisuke Kawauchi教授团队联合东京科学技术大学Naofumi Uesaka教授以及日本癌症研究会的Reo Maruyama博士等团队，在神经科学顶级期刊《Neuron》在线发表研究，聚焦一个此前长期缺少答案的问题：神经元可以影响胶质瘤，那么大脑中的抑制性神经环路，究竟会怎样影响肿瘤？

 

要理解这个问题，需要先回到过去十年的叙事。

 

2015年，研究者发现神经元活动能够通过neuroligin-3等信号促进胶质瘤生长；此后又陆续发现神经元能够与胶质瘤细胞形成类似突触的直接连接。神经活动由此成为肿瘤微环境的重要组成部分——“神经促癌”成为癌症神经科学的主流叙事。

 

2025年，斯坦福大学Michelle Monje团队在《Nature》进一步发现，GABA能神经元能与H3K27M突变弥漫性中线胶质瘤细胞形成真正具有功能的突触连接。但在这类儿童弥漫性中线胶质瘤中，由于肿瘤细胞内氯离子浓度异常升高，GABA输入反而产生去极化效应、促进肿瘤生长——苯二氮䓬类药物lorazepam甚至在患者来源异种移植模型中加快了肿瘤进展，并缩短生存期。

 

这留下了一个关键悬念：GABA能神经环路到底是在“促癌”，还是也可能在某些成人胶质瘤中发挥抑癌作用？

 

这一次，答案指向了后者。研究团队利用成人胶质瘤小鼠模型、患者来源肿瘤模型、电生理记录、神经环路操控以及活体成像等方法，观察到抑制性神经元能够与成人胶质瘤细胞发生功能性连接。增强抑制性神经活动后，肿瘤细胞增殖下降，动物生存期延长。这里的“抑制性神经活动”主要来自GABA能中间神经元，其作用通过GABA能突触输入实现——因此后文的“抑制性输入”与“GABA能输入”是同一过程的不同表述。

 

进一步追踪发现，关键变化发生在肿瘤细胞内部的Ca²⁺动态。胶质瘤细胞在增殖过程中存在活跃的Ca²⁺瞬变；当抑制性神经环路被激活后，这些Ca²⁺信号明显下降。研究者随后人为恢复肿瘤细胞Ca²⁺活动，抑制性神经环路带来的抗增殖作用随之减弱。这一步把“神经活动”与“肿瘤生长”之间的关联，从相关推进到了因果。

 

在下游机制上，Ca²⁺变化进一步连接到YAP1和mTOR相关致癌程序：抑制性神经输入降低Ca²⁺活动后，YAP1/mTOR相关信号受到抑制，最终限制胶质瘤细胞增殖。一条此前没有被完整串起来的链条由此出现：抑制性（GABA能）神经环路 → 胶质瘤Ca²⁺下降 → YAP1/mTOR致癌程序受抑 → 肿瘤进展减缓。

 

 02 研究补全了GABA、钙、YAP三块拼图

 

这项研究的重要意义，在于它把此前分散的三块知识拼到了一起。

 

第一块来自“癌症神经科学”。 过去的研究已经证明，胶质瘤会主动利用神经系统：神经元释放的信号可以促进肿瘤生长，肿瘤细胞也能重塑周围神经网络。胶质瘤因此逐渐被认为是一种受到神经微环境持续影响的疾病。

 

第二块来自GABA。 2025年的Nature研究提醒我们，GABA在不同胶质瘤亚型中的作用高度依赖肿瘤细胞自身的电生理状态。在H3K27M弥漫性中线胶质瘤中，GABA促使肿瘤细胞去极化、促进增殖；而这次Neuron研究在成人胶质瘤中展示了另一种情形——抑制性神经输入降低肿瘤细胞Ca²⁺活动，压制下游致癌程序。

 

第三块来自Ca²⁺、YAP1和mTOR。 Ca²⁺早已被认为是肿瘤细胞增殖、代谢和信号转导的重要调节因素；YAP/TAZ和mTOR也都有大量肿瘤研究基础。此前针对胶质母细胞瘤（GBM）的研究已经发现，YAP/TAZ能够驱动EGFR突变/扩增型GBM的生存和增殖。（注：YAP1即通常所说的YAP；本研究强调钙信号耦合的YAP1，而既往成药研究多针对YAP/TAZ–TEAD互作，两者同属Hippo通路节点。）

 

该研究补上的，正是三者之间此前缺失的连接：神经环路可以通过调节肿瘤Ca²⁺状态，影响YAP1/mTOR等致癌程序。

 

这意味着，未来可以沿三个方向继续追问：能否直接抑制胶质瘤异常Ca²⁺信号？能否针对Ca²⁺—YAP1/mTOR这条轴进行干预？能否通过药物改变肿瘤周围的神经兴奋/抑制平衡？那么，这三条路，哪条离临床最近？答案可能出乎意料：都不是神经环路本身。

 

 03 离临床最近的，恰恰不是这条神经环路

 

如果把这项研究拆成具体药物靶点来看，目前距离临床最近的是它下游的YAP/TAZ和mTOR，而不是“GABA神经环路”本身。

 

• YAP/TAZ：能到达肿瘤，但“能杀死肿瘤”尚未在人体证实

此前，美国埃默里大学Read团队使用FDA已批准的verteporfin干预YAP/TAZ，在EGFR扩增或突变的GBM患者来源模型中观察到抗肿瘤作用，并进一步开展了Phase 0临床研究（即探索性微量给药试验，主要验证药物能否到达肿瘤），证实verteporfin能够进入GBM肿瘤组织；而与之相关的药效学变化（如靶基因下调、凋亡诱导）目前仍主要来自临床前模型。该团队随后将其推进至Phase I/II临床探索。

 

不过，临床进展并不意味着YAP已成为成熟的GBM药物靶点。当前研究仍在解决四大难题：药物能否穿透血脑屏障（BBB）？到达肿瘤的浓度是否达标？哪些患者群体最可能响应？最终能否转化为生存获益？

 

也就是说：verteporfin在人体的证据目前是“能到达肿瘤”，但“能杀死肿瘤”尚未在人体证实。 YAP/TEAD抑制剂整体也仍处于早期临床开发阶段。

 

• mTOR：更成熟，但单打独斗不够

Everolimus、temsirolimus等mTOR通路药物已进入多种肿瘤临床应用和胶质瘤研究，但既往GBM研究并未证明单纯阻断mTOR就能解决胶质瘤的核心临床问题。围绕mTOR的临床探索仍涉及联合治疗、给药方式以及脑内药物暴露等问题。

 

• GABA—神经环路—Ca²⁺：最诱人，也最危险

至于GABA—神经环路—Ca²⁺这一整条机制，目前还没有进入临床的直接靶向药物。你可能会想：既然抑制性神经活动能压住肿瘤，直接增强GABA信号不就行了？——恰恰相反，这条路可能最危险。

 

原因有二。其一，直接系统性增强GABA信号可能带来镇静、认知损害等严重的中枢神经系统副作用——苯二氮䓬类药物在临床上已充分暴露这些问题。其二，GABA系统在不同胶质瘤亚型中可能产生完全相反的生物学效应：2025年的Nature研究显示，GABA增强可能促进H3K27M弥漫性中线胶质瘤生长；2026年《Nature Cancer》（Bayik等，迈阿密大学）的研究进一步显示，GABA_B受体信号可经髓源性抑制细胞（MDSC）调控GBM免疫微环境、且呈性别依赖性——这提示GABA对GBM的影响还可能经由免疫通路，但目前仍属早期证据。

 

因此，“增强GABA”很难成为一条泛胶质瘤治疗路线。未来更可能出现的是：特定肿瘤亚型 ＋ 特定神经状态 ＋ 特定分子通路，三者共同决定治疗策略。

 

 04 算账：从这篇论文到一款药，中间隔着五步

 

如果把终点设成一个真正能进入临床的治疗方案，这项研究目前处于机制验证完成、药物开发尚未真正启动的位置。下一步至少需要补齐五个环节，大体按照“机制验证→靶点确认→成药性→临床工具→联合策略”的顺序排列。

 

• 第一步：确认机制是否适用于更多成人胶质瘤

目前的核心证据来自临床前模型。IDH突变型、IDH野生型、不同分子分型GBM是否都存在相同的Ca²⁺—YAP1/mTOR依赖？如果只存在于部分患者，后续就需要建立明确的生物标志物和患者筛选标准。

 

• 第二步：找到真正可成药的节点

直接操纵神经环路的药理学难度很高，更现实的路线是在“肿瘤Ca²⁺调控节点 → YAP/TEAD → mTOR”这条链上寻找具有肿瘤选择性的节点。其中有一个核心问题必须回答：怎样压低肿瘤Ca²⁺，同时尽量不干扰正常神经元的Ca²⁺信号？

 

• 第三步：解决血脑屏障和肿瘤暴露

即使找到有效小分子，也必须证明它能进入脑肿瘤并达到足够的药效浓度。过去胶质瘤药物研发反复遇到的瓶颈之一，就是“体外有效、动物有效，人体肿瘤里却没有足够药物暴露”。

 

• 第四步：找到药效学生物标志物

Ca²⁺动态、YAP1活性、mTOR信号以及神经环路状态，都可能成为药效评价工具。未来临床试验需要能够回答三个问题：药物有没有真正打到目标？目标被打了多少？这种变化是否与肿瘤缩小或生存获益相关？

 

• 第五步：进入联合治疗

胶质瘤极少靠单一机制解决。更值得观察的路线可能是：Ca²⁺/YAP1/mTOR抑制＋放疗，或神经微环境干预＋分子靶向药，甚至神经调控与药物联用。

 

 05 CNSight点评：下一场战争，是“重新设计肿瘤与大脑的关系”

 

这项研究距离临床还有明显距离，但它已经把一个值得持续追踪的研发方向摆到了台面上：胶质瘤的治疗视野，可能需要从“肿瘤细胞内部的靶点”，扩展到“肿瘤所在的神经生态系统”。

 

接下来1—3年，更值得关注的是有没有团队能够把这条机制进一步压缩成可药物化靶点、明确患者亚群和可靠PD标志物。如果这些环节能够跑通，才有机会进入正式的候选药物开发和早期临床。从目前的研发成熟度判断：YAP/TEAD、mTOR已进入临床探索；Ca²⁺调控和神经环路干预，仍属于临床前早期。

 

Neuron这项研究留下的最大问题，也许正好是下一轮胶质瘤药物研发需要回答的问题：当肿瘤生长越来越依赖它所处的神经环境时，一款抗胶质瘤药物，未来究竟应该只攻击肿瘤细胞，还是也要重新设计它与大脑之间的关系？

 

未来的抗胶质瘤治疗，或许不再只是“毒杀细胞”，而是一场针对“神经—肿瘤微环境”的生态重塑。

 

资料来源：

Kawauchi D, Uesaka N, et al. Inhibitory Circuits Restrain Adult Glioma Progression by Suppressing Calcium-Driven Oncogenic Programs. Neuron. 2026.

Venkatesh HS, et al. Neuronal Activity Promotes Glioma Growth through Neuroligin-3 Secretion. Cell. 2015;161(4):803-816.

Venkatesh HS, et al. Electrical and synaptic integration of glioma into neural circuits. Nature. 2019;573:539-545.DOI: 10.1038/s41586-019-1563-4