为鼓励新药创制，严格审评审批，提高药品质量，促进产业升级。原CFDA于2016年3月发布了《化学药品注册分类改革工作方案》，对化学药品注册分类进行改革，重新定义“新药”，并将其进一步分为1类新药（创新药）和2类新药（改良型新药）。

 

在开发新靶点越来越难、仿制药竞争越来越大的情况下，对于无法承担创新转型的仿制药企业，改良型新药正在成为一个比较优势的选择。

 

一、改良型新药研发流程和特点

 

改良型新药是指在已知活性成分的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显临床优势，境内外均未上市的药物，注册分类为2类。 改良型新药是对已知活性成分的上市药品进行优化，被改良药品的结合靶点、作用机制、药效学数据、药动学数据、有效性证据和安全性特征均较为明确。

因此，化药改良新药的临床研发可借鉴已上市药品的临床开发经验，立足于明确的临床需求——如现有已上市药品疗效待提高、毒性待改善或给药方式待优化等，进行优化；开展必要的临床试验，通常在临床试验中对临床优势进行概念验证，并最终确证。

 

二、 国内外制药格局

 

国际制药巨头模式成熟，新型制剂平台企业近年快速发展。龙头企业原研产品的迭代从产品即将上市就开始布局，从而延长公司专利药的生命周期。为了缩短研发周期，寻找最佳的给药途径，专利药企业通常采用“合作研发”的模式，即与第三类新型制剂技术型企业合作开发产品，例如Biovail、Nektar等，它们拥有领先的技术水平，是专利药企业理想的合作伙伴。

 

涉足2类新药企业较少，规模型药企与药物释放系统（DDS）平台共求发展。国内2类新药属于起步阶段，市场上涉足企业较少且较为分散。与美国类似，我国2类新药企业也可分为两类：一类为具有一定规模的创新药企业，以绿叶、科伦为代表；另一类为新型药物DDS平台公司，以越洋医药、科信必成等企业为代表。

 

三、国内外改良型新药获批概况

 

1、国内改良型新药发展进程加快截至2021年3月底，CDE一共公布了787个2类化学药改良型新药受理号，其中2.4类（新适应症）受理号最多，占比达到近60%，其次是2.2类（新剂型），2.1类（改晶型）和2.3类（新复方制剂）最少。

 

改良型新药与仿制药相比，无论是结构改良、剂型改良、新复方制剂或者新适应症，都有一定技术或专利壁垒，但是改良型新药相较仿制药有3~4年的监测期，生命周期明显拉长，回报率也显著提升，因此近几年国内发展进程逐步加快。 

 

2、国外505b（2）申请获批产品数量不断攀升近10年美国通过505(b)(2)申请获批的产品快速增加，2017年环比增长40%，2019年申请获批的产品达64个。505b(2)途径申报的新药渐成研发主力，改良型新药已成新药研发大势。 

 

四、热门的新型制剂平台分类

 

释药系统的创新实际上离不开制剂技术、药用辅料、给药装置、制剂设备、检测设备和包装材料的创新，涉及多学科，我国除了一些追踪式创新外(例如冷冻干燥型口崩片)，在制剂技术创新方面总体上相比国外水平存在较大的差距。

 

基于我国与国际药剂研发水平的差距，近些年我国重点加强了对渗透泵、微孔膜、长效缓释、靶向、定时脉冲等国际先进剂型及相关辅料研究。1995年我国药物制剂国家工程研究中心创建，率先在国内建立了多个新型制剂技术平台，例如激光打孔渗透泵控释片、缓释微粒、缓释混悬剂、生物黏附制剂、经皮给药制剂、长效注射微球、注射用脂质体等技术平台，并设计制造了相应的设备和生产线。

 

五、中国改良型新药的特点和问题

 

1、改剂型、新适应症成为主流

 

2.2 类改良型新药主要针对新剂型、新工艺等改进，不改变药物的药理活性，主要通过剂型的优势体现产品的临床优势，因此相对较为简单，且具有很明确的研发目标。同时因为活性成分未改变，很多改进不需要做大型临床验证，只需要通过 BE 试验证明其药动学一致即可。在成本方面要小得多，这也符合我国目前企业的特点，所以申报数量呈逐年增多的趋势。

 

2.4 类改良型新药是新适应症的申报，国外申报数量较多，就目前申报的药品种类来分析，主要集中在肿瘤这一块，进口注册基本上被辉瑞、礼来、诺华、阿斯利康、勃林格殷格翰等这些跨国大公司占据。这主要是因为新出的抗肿瘤药物的适应症只会有条件批准某一种肿瘤，随着研究的更加深入和治疗时间越来越长后，发现对其他肿瘤也有效，又会再次申报，故出现这样的局面，国内的情况也是一样的。

 

2、2.1 类和 2.3 类研发热度较低

 

总览国内改良型申报数据发现，2.1 类和 2.3 类改良型新药申报较少，主要是由于目前国内的药企普遍偏小，研发实力不强，只有极少数药企具有开发这类新药的能力，其次这两类新药必然会做大型临床研究以证明其疗效，研发时间长、风险相对较大

 

六、国内外代表性企业和技术平台

 

1、国外费森尤斯集团是一家提供透析、输液和临床营养治疗产品，医院与家庭医疗护理以及配套服务的医疗公司，集团总部位于德国巴登洪堡。业务包括五大分支，分别是Fresenius Medical Care（透析设备和产品）、Fresenius Kabi（输液治疗和临床营养）、Fresenius Helios（医院集团）、Fresenius Vamed（全球医疗保健项目设计、建设与运营管理）、Fresenius Biotech（基因治疗、移植和再生药物研发）。

 

费森尤斯医疗是透析产品和透析服务方面的优秀企业，也是一家为重症和慢性病患者提供临床营养和液体治疗的跨国公司。所从事的领域，欧洲市场居首位，在亚太和拉丁美洲市场也有重要位置。

 

近年，费森尤斯获批的505(b)(2)均为注射剂，品种包括甲硫新斯的明注射液、阿加曲班注射液、盐酸莫西沙星注射液、注射用盐酸高血糖素、对乙酰氨基酚注射液、注射用硼替佐米、注射用醋酸卡泊芬净、注射用替加环素、盐酸帕洛诺司琼注射液、葡萄糖酸钙注射液、氟维司群注射液等。

 

2、国内

 

绿叶制药集团有限公司是一家以研发为基础的新型制药企业，通过几个关键并购，目前形成了肿瘤、心血管及消化代谢药物三大业务板块，并拥有5个研发平台、4项核心技术。其长效及缓释技术平台，可以针对临床需求制定药物的释放速度和周期，减低给药频率，均匀释放药物，提高疗效，降低副作用，其特有的微球技术可以使药物以溶解或分散的形式包埋于生物可降解聚合物基质微粒中，透过皮下或肌肉注射实现2周、4周、8周或更长时间的药物释放，保持长效、稳定的药物浓度，充分提高疗效，降低副作用，打破了欧美等发达国家对此技术的垄断。

 

海外布局：绿叶制药是最早在国际市场进行临床试验的中国制药公司之一。目前在中枢神经系统领域，公司已有4个创新制剂在美国、欧洲、日本等地区开展注册及临床研究，并取得突破性进展。

 

国内布局：绿叶制药在国内拥有9个处于不同开发阶段的主要改良型新药在研产品，包括3个抗肿瘤药物、6个中枢神经系统药物。

 

夸克医药时刻关注改良新药趋势