20年前，制药业还是由小分子药物、生物制剂所主导。但如今，科学家们正在创造“有生命的药物”：细胞疗法。细胞疗法，是指把活细胞送到患者体内，调节、替换或清除异常细胞，从而实现再生修复或免疫治疗的过程。现在的细胞疗法发展趋势如何，有多少产品和临床研究？有研究者分析了截止 2020 年8月的28种获批上市的细胞治疗产品（截止目前，更新到 32 种）和 1705 种当前活跃的细胞治疗临床试验。

 

他们发现：和 6 年前相比，免疫细胞临床试验数量增长了2倍。细胞产品增加了18种，其中干细胞和其他细胞仍占据优势。这篇文章发表在期刊Bioengineering & Translational Medicine上。研究者将全球细胞治疗产品分为三类：免疫细胞（11种）、干细胞（21种）及其他细胞（组织特异性细胞，本文暂且不提）

 

1、免疫细胞产品

 

免疫细胞疗法是利用人体免疫系统一部分，来对抗疾病的治疗方法。目前，只有 T 细胞和DC产品被批准上市。其中大多数 T 细胞产品是用于血液系统恶性肿瘤的CAR-T疗法，而 DC 产品则用于治疗实体肿瘤的疫苗。

 

CAR-T细胞产品

 

CAR-T 疗法是近十年来研发的热点成果。它的基本流程是从患者外周血中分离 T 细胞，在体外对 T 细胞进行基因改造，扩增 T 细胞，回输给患者以快速识别并杀死肿瘤细胞。目前，美国已有 5 款 CAR-T 产品上市，中国也在今年批准了 2 款，全球在研的产品数量超过了 400 个。全球获批11种免疫细胞产品。

 

DC疫苗

 

DC 疫苗是免疫细胞治疗另一个活跃领域，主要使用自体细胞。Provenge 是唯一获得 FDA 批准的 DC 疗法，而 CreaVax 于 2007 年获得 KFDA 批准用于治疗肾细胞癌。同样，APCeden 被印度 FDA 于 2017 年批准用于治疗前列腺癌等肿瘤。

 

CIK细胞产品

 

此外，ImmunCell-LC 是一种自体细胞因子诱导杀伤(CIK)细胞疗法， 2007 年获得韩国 KFDA 批准，并于 2018 年获得 FDA 孤儿药称号。它被用作肝细胞癌、脑肿瘤和胰腺癌切除后的辅助治疗。

 

2、干细胞产品

 

干细胞在细胞生命活动中扮演着“种子”的角色，被科学家寄予厚望。1961年，人类发现造血干细胞；1966年，发现间充质干细胞；1988年，胚胎干细胞；2006年，诱导多能干细胞。尽管多能干细胞分化能力更强，但均并没有一款产品上市。目前批准的干细胞疗法都是成体干细胞：造血干细胞、间充质干细胞和角膜缘干细胞。目前获批的造血干细胞疗法是10种，包括：

 

（1）FDA批准的 8 种脐带血产品，都用于血液病和免疫缺陷的治疗。

（2）EMA 批准的 2 种自体造血干细胞基因疗法，Strimvelis 用于腺苷脱氨酶缺乏症(ADA-SCID)，Zynteglo 用于治疗输血依赖性地中海贫血症。

 

全球获批的10种造血干细胞相关产品

 

间充质干细胞

 

截至目前，各国监管机构总计批准有 10 种间充质干细胞（MSCs）产品，但迄今为止，中美两国均没有一款间充质干细胞产品获得监管机构批准上市。

根据 MSC s产品的作用机制和适应症分为两大类：组织修复和免疫调节。

 

角膜缘干细胞

 

此外，还有角膜缘干细胞：欧洲EMA于 2015 年批准的 Holoclar是一种将自体角膜缘干细胞（LSC）种植于纤维蛋白胶支架上的组织工程干细胞产品，用于治疗眼部灼伤引起的 LSC 缺乏症。

 

3、临床试验趋势分析

 

这篇文章指出，免疫细胞已经成为细胞治疗临床研究的热门。

 

5年前，仅仅是间充质干细胞的临床试验数量就超过了所有免疫细胞的总和。现在的情况则反过来，仅仅是 T 细胞的临床试验数量就超过了所有干细胞的总和。而这一趋势的改变，来自于 CAR-T 疗法的成功。
 

自体细胞疗法与异体细胞疗法

 

从细胞来源看，异体细胞会增加排斥风险（受体对供体）以及更危险的移植物抗宿主病（供体对受体）。

这篇文章统计，自体细胞主要采用 T 细胞（74%）、DC（87%）和单个核细胞（89%），前者主要用于癌症治疗，后者主要用于心血管疾病和癌症治疗。

而在使用异体细胞的情况中，造血干细胞（61%）是因为移植通常就是用健康细胞替换患者细胞，间充质干细胞（65%）是因为本身免疫原性低，NK 细胞（53%）是由于 KIR 错配的异体 NK 细胞既减少排斥，也能提高抗肿瘤作用。

 

* 按Ⅲ期临床试验占比升序

 

临床试验

 

CAR-T 临床试验占 T 细胞临床试验的 63%，其中CD19 靶点占 37%。临床试验数量超过 10 的靶点还有 9 个，加起来占 36%。

干细胞的临床试验仍以间充质干细胞（46%）和造血干细胞（44%）为主，另有神经干细胞（2%）、骨髓来源的干细胞（3%）等。

从基因改造的角度看，涉及 77% 的 T 细胞临床试验，而间充质干细胞则不到 2%，造血干细胞不到 20%，CAR-NK 也只占 NK 细胞临床试验的 12%。

 

4、未来展望

 

免疫细胞疗法在中短期内仍将是热门。此外，除了已经风靡全球的 CAR-T疗法， 双靶点CAR-T疗法、CAR-NK疗法 和 TCR-T疗法，也值得期待。

CAR-T 可以点燃 T 细胞疗法研究的热度，那基因改造可以加速其他细胞疗法的临床转化之路吗？

 

最后，虽然胚胎干细胞和诱导多能干细胞目前还没有上市的产品，但未来的前景值得憧憬。

 

各国监管政策

 

1.美国

 

美国 FDA 依据《公共卫生服务法》（PHS Act）进行风险分级管理，如低风险的自体来源、最小化处理和同源使用的产品纳入PHS 361范畴，否则视为高风险的产品并纳入PHS 351范畴。

 

2.欧洲

 

欧洲EMA将新兴医学治疗产品归类为一种特殊药品，即先进治疗医学产品（ATMP），同时实行双轨制监管：集中化评审和不上市的“医院豁免”产品。后者虽然大幅提高了审批效率，但也带来了医疗欺诈、不公平竞争等弊端。因为同样要让细胞产品进入临床，药企和医院所耗费的成本与收益不相匹配。

 

3.日本

 

日本细胞治疗通过双法双轨管理：不上市产品依据《再生医学安全法》（RmAct）按风险分级管理，由日本厚生劳动省监管；上市产品依据《药品和医疗器械法》（PmDAct）开展临床试验，由日本药品与医疗器械管理局监管。更加激进的是，PmDAct 将产品的有效性评价从上市前推迟到上市后。只要小规模研究提示安全且可能有效，产品就能获得“有条件限时上市许可”，甚至还可纳入日本医保。如此大力扶持的效果，需要时间来验证。

 

4.中国

 

目前，中国对细胞治疗分别按药品注册和医疗技术进行“类双轨制”监管。按药品注册开展临床试验，由国家药品监督管理局（NMPA）监管，最终可上市销售；按医疗技术开展临床研究，由卫健委监管，最终经备案通过后进行临床研究获得试验数据，但目前尚未有明确的临床转化途径（即收费）。