动辄百万的价格，与极为可观的疗效足以让CAR-T疗法常年成为热议焦点。在国家医保目录谈判期间，其企业来或不来就力占了3个微博热搜，相关话题阅读量达3.1亿。“120万元打一针，2个月癌细胞清零”的噱头更是让它成为国民神药，甚至有病人主动要求医生开这个处方。

 

高热度也促使资本蜂拥而至，据亿欧智库统计，仅2021年一年，就有约20家CAR-T企业陆续获得投融资，已公布融资金额超70亿元。

 

与舆论、资本上的喧闹相比，以CAR-T为代表的细胞治疗仍处于萌芽期。CAR-T技术发现于1986年，至今已有30多年历史，它的发现无异于近代医学史上的一颗明珠。在全球第一个CAR-T细胞治疗产品Kymriah获批时，FDA发布的批文的开头写着这样一句话：“今天，美国FDA做了一个历史性的决定，在美国境内批准了第一个基因治疗产品，给癌症等其他严重威胁生命的疾病开辟了全新的治疗途径。”

 

而话题之王CAR-T的市场规模，似乎不尽人意。综合中国相关病症患者的数量、复发率、药品价格、渗透率、是否纳入商业保险等因素综合分析，亿欧智库预测，2025年中国CAR-T疗法的市场规模仅达到81亿元。在研发CAR-T的热潮中，仍有多个难题待解。

 

适应证局限成CAR-T最大痛点

 

今年，无疑是CAR-T的“破冰”之年，多个产品陆续获批上市。

 

复星凯特“奕凯达”与药明巨诺“倍诺达”先后获批；传奇生物自主研发的“西达基奥伦塞”，成为首个申请美国上市的中国CAR-T产品；驯鹿医疗的CT120获美国FDA孤儿药认定，成为全球第一款全人源双靶点CAR-T细胞治疗产品。

 

自此，国内CAR-T领域“4+X”的竞争格局雏形初现。公开资料显示，国内进入临床阶段的CAR-T疗法多达36款，而这背后是CAR-T技术几十年曲折发展的历史。

1986年，Steven Rosenberg报告了一项关于肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的研究，这才让人们将目光锁定在“患者自身的免疫细胞可以对抗自身癌症”的理念上。

此后数十年，无数科学家们围绕T淋巴细胞不断改进，通过嵌合单链设计了细胞毒性淋巴细胞的特异性激活，从而开发出第一代CAR-T细胞。形象来看，CAR-T疗法的本质是打造一批“鉴癌达人”的军队。

 

事实上，人体每天都会有肿瘤细胞产生，但与生俱来的免疫系统会像军队一样，对这些肿瘤细胞随时进行摧毁和清除。但还有极少数肿瘤细胞通过伪装逃避免疫系统的识别与攻击，肆意破坏人体。CAR-T疗法通过改造免疫大军即T细胞（占淋巴细胞总量80-90%）鉴别能力，并进行扩增，以此攻击恶性肿瘤细胞，既携带了识别肿瘤的“导航头”，又增强了杀伤肿瘤的“弹药库”。

 

简而言之，CAR-T治疗就是体外改造患者的T细胞，然后回输体内，用自己的T细胞给自己治癌症。仅需一次静脉输注，无需重复给药。

 

对于那些传统治疗方法束手无策的癌症患者，CAR-T 提供了一种新的治疗手段，并让人们在与癌症的交手中看到胜利的曙光，2012年患有 B 细胞淋巴瘤的儿童 Emily 在经过靶向CD19 的 CAR-T 细胞治疗后，已实现9年的无癌生存。

 

据复星凯特和药明巨诺的官网介绍，奕凯达的最佳总缓解率（ORR）达到79.2%，相关数据显示客观缓解率83%、完全缓解率58%，4年总生存率达44%；接受倍诺达的治疗，在58例可评估有效性的患者中，最佳客观缓解率为75.9%，最佳完全缓解率为51.7%。

 

市场极速升温，全球CAR-T细胞治疗市场也从2017年的0.1亿美元飞跃至2020年的11亿美元。

 

但面对实体瘤时，CAR-T疗法存在致命缺陷：进入实体瘤中的T细胞可能会因为一种“T细胞衰竭”的现象停止工作。而实体瘤才是抗癌的“主战场”，2020年全球癌症数据指出，约90%的癌症发病率都是由实体瘤引起，血液肿瘤(非实体瘤)仅占10%左右。这也就造成了目前获批上市的CAR-T疗法局限于血液肿瘤的治疗，如多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、淋巴细胞白血病等。而且，即便对于血液肿瘤，CAR-T疗法也并非是“唯一之选”。

 

“在我们医生看来，这世界上并不存在‘神药’。CAR-T不可能适合所有人，需要观察病人的肿瘤类型、同一肿瘤类型的不同阶段、身体状况等因素。”北京陆道培血液病医院执行院长李定纲在2021年12月22日下午的WIM2021未来医疗论坛的圆桌论坛上明确表示。

 

法国国家技术科学院院士韩忠朝也曾在一次会议上公开指出，大部分大B细胞淋巴瘤可以通过化疗来解决。事实上，CAR-T目前只能治疗一部分白血病。大部分白血病患者通过化疗、骨髓移植等手段能解决问题，只有一小部分患者才需要用到CAR-T。

 

适用的患者少、适应证少，靶点也多集中于两个：CD19与BCMA。一组数据可以直观感受到CAR-T的“欲卷之势”，截至今年11月底，全球CAR-T疗法开发管线中，针对CD19靶点研发数量排名第1位，在全球CAR-T领域靶点TOP20品种中，CD19占比达40%。排名第2位的是BCMA，占比11%，两靶点加和占比51%。

 

受限于适应证，与卷王“PD-1”相比，CAR-T的市场空间要小很多，但热度不减，会面临上市便是战场的考验吗？

 

传奇生物商业开发副总裁杨翀向亿欧大健康指出，目前虽然我们看到许多CD19的研发立项，但是其中大多数公司继续推进项目的可能性不大，原因有三：第一企业需要完成CAR-T研发全流程；第二企业需要建立自己的商业化团队；第三还需要建立一个产能足够供给的GMP工厂。一边是可预见的高昂费用，另一边却是不甚明朗的收益，足以让企业认真掂量，是否迈出另一只脚。

 

往实体瘤方向拓展、及治疗往前线推进或是CAR-T们的破局之道。“从末线往前线来推，这个市场空间肯定会大大地扩展。”驯鹿医疗CSO郑彪解释道，纵目望去，CAR-T疗法在血液瘤中的效果要远远超过小分子、大分子药物。目前其虽主要应用在末线血液恶性肿瘤治疗中，但趋势肯定是往治疗前期挺进。

 

“CAR-T的未来或许是同种异体的通用型CAR-T”，这几乎已成为业内共识。生命资本创始人兼首席执行官李豪在WIM2021未来医疗论坛的圆桌论坛上指出，整个CAR-T领域其实还处在早期，随着通用型CAR-T的研发和针对实体瘤CAR-T的突破，粗浅预计该领域还有95%的产品呈待开发状态。

 

规模化生产成掣肘颇多

 

“在CAR-T领域，患者群体尚未达到一定规模，入局的药企也没有达到一定产业化规模，产业链还不成熟。”杨翀分析道。

 

从工艺流程来看，CAR-T药物的制备过程极为繁琐，涉及技术较多。首先在医院端对患者进行白细胞单采，血样送至GMP生产基地分离出单个核细胞。其次要运用基因工程和病毒技术给其中的T细胞导入嵌合抗原受体基因，经体外扩增培养。检验合格放行后，低温送回至治疗中心，最后回输患者体内完成治疗。

 

由于每一批产品都需要使用异质化病人独立的T细胞，每一批产品的生产都需要严格筛选，从T细胞的分离转导激活、后续的灌封质检运输，再到最后回输给病人，流程长且复杂，大约会消耗2～4周不等（Yescarta 平均约17 天、Kymriah22 天）。

 

其中将特定的CAR基因转导进T细胞的病毒载体则是整个生产过程中的关键原材料,它几乎直接决定了CAR-T产品的质量。目前全球仅有 Oxford、BioMedica 等几家企业，具有病毒载体制备的核心技术及稳定的规模化生产工艺，且得到监管机构认证，国内企业大多仍需进口。

 

以CAR—T细胞制备最常使用的载体慢病毒为例，一剂量的慢病毒成本在1～2万美元左右，国内外在成本上有很大的专利差价。此外，病毒载体的整个生产过程也必须满足GMP级别要求，并进行额外的放行检测。一套符合GMP要求的细胞生产设备价格在均价250万以上，一年只能治疗30个病人。

 

遗憾的是，目前工业界仍然没有开发出一个成熟的、标准化的CAR-T生产工艺过程,许多CAR-T产品使用人工操作，且失败率很高。相关研究显示，CAR-T细胞的生产失败率范围在2～14%，失败的原因主要来自细胞的个体差异、细胞数量以及细胞质量。一个批次的CAR-T产品生产，从原辅料，到产品过程监控，直至最终产品放行，需要经历100余道质控质检。

 

如果能降低基因转导载体成本、提升生产规模将是降低CAR-T成本的最有效方式。与CDMO合作，是药企常见降本增效的方式，但在国内CAR-T疗法领域，这个“卖水人”的身影却甚少出现。

 

“卖水的前提是得有喝水人，喝水人其实是药企。目前国内研发CAR-T的企业大多仍处在初级阶段，多依赖融资搞研发，只有等药企成熟，才能形成产业链上下游协同。”杨翀指出。

 

即使资本加速产业化进程，但CAR-T疗法在国内仍属于新生事物，一些CDMO无法承担质粒、病毒载体、CAR-T细胞制备等工作。在杨翀看来，相关企业成熟需要至少三年的时间，一方面需要供应商的能力达到一定标准，另一方面需要CDMO的报价达到一个药企相对能承担的标准。

 

商业化“叫好不叫座”

 

可即便药企们成功将CAR-T产品生产，还面临最重要的关卡——入院。一般而言，一款新药入院需要临床医生申请、药事委员会审核、集中招标、医院采购、商业配送、医生处方等流程，整个时间周期短则1～2年，长则3～5年。而CAR-T的120万高价，则有可能影响医疗机构的药占比，因此目前CAR-T的落地点均为DTP药房。

高达百万的价格注定CAR-T无法“飞入寻常百姓家”，多重困局之下，CAR-T如何放量？

 

现阶段依靠医保目录放量显然不现实。2021年国家医保谈判药品基金测算专家组组长郑杰曾公开表示，按照限定的支付范围，目前国家医保目录内所有药品年治疗费用均未超过30万元。而有机构测算，当前的制造工艺生产CAR-T产品的总成本在15万～30万美元。

 

除此之外，药企的前期投入资金也不可小觑。复星医药曾在公告中提及，截至2021年7月，复星凯特现阶段针对阿基仑赛注射液的累计研发投入约为人民币7.04亿元，这其中包含了专利及技术许可费用。

 

对于极高生产成本、极高技术壁垒的CAR-T来说，低价进医保无异于“赔本赚吆喝”。即使在商业保险比较完善的美国，CAR-T的商业化仍呈现“叫好不叫座”的尴尬。

2017年8月，吉利德豪掷119 亿美元收购 Kite Pharma，并获得 Yescarta 的权益。Yescarta 上市后，2018-2020 年销售额分别是 2.64 亿、4.56 亿和5.63 亿美元。即使收入年年攀升，但投入3年时间，销售额仅为12.83亿美元，连回本都似乎遥遥无期。

 

杨翀指出，CAR-T疗法拆分来看的话，第一是生产成本，第二是商业化的运营成本。一般来说，药企前三年可能都是亏本生产，在CAR-T生产、销售规模都还比较小的时候，利润尚不能覆盖运营成本。由于CAR-T单价较高，其毛利润的绝对值较为可观。

 

“个人预估一年销售两三百例，或许可以达到商业化运营成本上的盈亏平衡，这个不包含前期研发投入。再往多做，可能就开始回血状态。”杨翀推测到。据亿欧智库统计，截至2021年11月，复星凯特的奕凯达在全国落地超过50例，药明巨诺的倍诺达的订单数已达到了30例，预计2021年全国有望落地超过百例。

 

支付模式则成CAR-T成功商业化关键之所在，目前一些高端、中端医疗保险已经将CAR-T纳入报销范畴，苏州、长沙等四个城市的惠民保也已纳入CAR-T，多元化支付方式仍在探索中。

 

但此前医疗战略咨询公司Latitude Health曾撰文指出：商业健康险无法成为药企规模化的新支付方，理由如下：低保费市场扩容带动不了真实赔付金额的快速增长；高保费维持小众市场，虽然可以覆盖昂贵治疗，但无法产生规模效应。

 

在李豪看来，如果CAR-T想在国内市场放量，价格可能要有大幅度调整。与此同时，海外市场则颇具吸引力。2017年12月，美国杨森便向传奇生物支付3.5亿美元的首期付款及后续里程碑付款，以此共同开发和商业化传奇生物的自体CAR-T，创下当时中国药企对外许可首付款最高金额记录。

 

打磨产品，与跨国药企“牵手”或许是破解当下CAR-T商业化难题的办法之一。一来，意味着产品与技术得到了跨国药企的认可，建立产品信任背书；二来，借跨国药企之石，攻全球市场销售之门。

 

“我在整个创新药领域，看到了一个趋势，越想赚钱的人越赚不到钱。”李豪解释道，很多人都想追风口，前期也会有资本追捧。但风口易逝，所有赛道最终都会面临大浪淘沙的过程，CAR-T亦是。没有核心竞争力的公司终会被淘汰，唯有静下心来努力打磨产品，做出有全球竞争力的好药，才能谈及商业化的出路。