近几年在国家政策引导、治疗需求的增长与升级、患者支付能力持续提高及创新制剂技术奋起追赶等有利因素驱动下，我国改良型新药市场发展势头强劲。改良型新药被认为符合我国医药企业转型升级的方向，吸引了不少企业切入。

为什么要做改良型新药？对于原研厂商而言，可以应对专利悬崖，延长产品生命周期。对仿药企业而言，可以逐步从首仿药物到改良型新药的研发，不断提升创新能力。

改良型新药是在原有药物基础上进行改进，有一定临床基础，大部分产品不需要进行完整临床试验，相较于原有药品，在增强药效、降低副作用、提高患者的服药依从性等方面可具备明显的临床优势。

改良型新药在我国属于注册分类第2类，要求境内外均未上市，是在已知活性成分的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显临床优势的药品。

在美国，改良型新药的注册途径可以是505(b)(1)，也可以是505(b)(2)，区别在于新药申请（NDA）是否基于申请人自己的研究数据。

505(b)(1)申请指的是支持NDA的数据来自于申请人自己开展的研究或者获得使用许可的申请，通常适用于第1类新分子实体的NDA，也适用于在上市产品的基础上进行改变的申请（不包括仿制药）。505(b)(2)申请指支持NDA的数据不是全部由申请人自行研究获得，而是一部分引用了公开发表的文献或者FDA已批准新药的NDA中的研究内容，并且未获得引用许可的申请。

因此，美国的505(b)(2)并不完全等同于中国的改良型新药，除了我国注册分类2类申报中已经包含的可申报类型，505(b)(2)申请还包括复方中的活性成分被取代为未被批准活性成分的申请、处方药到非处方药（OTC）的申请、与OTC专著（21 CFR 330.11）描述不同的药品申请等情形。

 

1.美国505(b)(2)新药

美国505(b)(2)新药审批概况

505(b)(2)是基于对已批准药物的改良和新发现而进行的新药申请。通过美国505b2途径批准的药物2017/2018年达到峰值，而后数量回落但保持高位。类别新组方或新生产厂家、新剂型、新复方是排名最高的三种类型，2016-2021年平均占比分别为45.4%、23.7%、11.3%。

2016-2021年各活性成分505(b)(2)批准排行

505(b)(2) 相比较505(b)(1) 而言，减少了重复试验，研发投入大幅下降、研发时间大幅缩短；505(b)(2) VS) 505(b)(j)市场独占期长，相应的回报率高。

505(b)(1) VS 505(b)(2) VS 505(b)(j)

美国505(b)(2)新药申请的机会：相对于创新新药临床成功率更高、难度低、投入成本更少，是中国药企进入美国市场的较好选择；并且专利保护到位；同时，美国市场大，定价高，通过中美双报可以获得更大市场份额，以及申报及评审较为成熟。

当然，也存在很多挑战，比如对临床试验、研发和生产的要求高，申报费用高，约150-300万美元，面临市场推广的压力，以及侵权风险大等。

 

2.中国化学改良型新药

2018年化学改良型新药评审数量急剧增加，增长率为296%；2017-2021年2.1类药物的复合增长率为49.53%，2.2类药物的复合增长率为133%，2.3类药物的复合增长率为44.83%，2.4类药物的复合增长率为110.6%。

目前化学改良型新药处于临床阶段的项目，2.1类占比8%、2.2类占比58%、2.3类占比9%、2.4类占比20%；2.1类和2.3类药物占比最低。

中国化学改良型新药在研药物注册分类

其中，处于临床阶段的药物中，抗肿瘤及免疫调节药、神经系统用药、消化系统与代谢药占比最高，分别为18%、18%、10%。

 

3.中国改良型新药分类

2.1类，是含有用拆分或合成等方法制得的已知活性成分的光学异构体，或对已知活性成分成盐（或包含氢键或配位健的盐），或改变已知盐类活性成分的酸根，碱基或金属元素，或形成其他共价键衍生物（如络合物、整合物或包含物），且具有明显临床优势的原料药及其制剂。

新监测期为3年，特点及趋势是实际操作难度高，2.1类改结构较难筛选出合适的活性成分，需要药物活性成分本身与异构体在药效或毒副反应方面存在差异并通过临床试验证实优势，预计提升安全性方面的热度较高。

典型药物有奥美拉唑，其在美国上市时，获得了超过50亿美元的年销售业绩，为了延长药物生命周期，阿斯利康开发了埃索美拉唑，上市后又获得了50多亿美元的年销售额。

2.2类，是含有已知活性成分的新制剂（包含新的给药系统），新处方工艺，新给药途径，且具有明显临床优势的制剂。新监测期为4年，特点及趋势是只需要通过生物等效性试验证明其药动学一致，门槛低，预计提高依从性（特别是方便老年、儿童等特殊患者服用）的研发热度较高。

典型药物有白蛋白紫杉醇，其改善了药物递送方式，利用白蛋白作为纳米载体来承载紫杉醇，减少了不良反应，实现了对传统紫杉醇药物的替代。

2.3类，是含有已知活性成分的新复方制剂，且具有明显临床优势。新监测期为4年，特点及趋势是面临制剂工艺技术壁垒高、杂质成分分析难，需大规模临床试验证明其安全性和有效性。典型药物有缬沙坦氨氯地平、奈韦拉平齐多拉米双夫定、恩格列净二甲双胍。

2.4类，是含有已知活性成分的新适应症的制剂。新监测期为3年，主要药物是抗肿瘤药物新加适应症。

 

4.中国改良型新药临床指导原则解析

（1）有效性：通过改良已上市药品，在境内已上市获批的适应症中提高有效性；改良后药品用于境内已上市药品未获批的适应症，与标准治疗或通过安慰剂对照试验确证临床获益。

当与被改良的已上市药品目标适应症相同时，原则应采用以境内已上市药品为对照，逐步证实优效的临床研发策略；不能接受等效或非劣的设计与结果，需要做非临床药效学模型等早期探索性试验，以及随机、与境内已上市药品阳性对照、优效设计的Ⅲ期确证性试验，整体项目成本较高。

当与被改良的已上市药品目标适应症不同时，部分化药改良新药具备探索新适应症的潜力，如通过优化结构、剂型或改变给药方式等途径开发新适应症；可借鉴已上市药品的临床试验数据，对结构或靶点已知的毒性进行风险控制，适当简化早期剂量探索试验。

（2）安全性：通常与境内已上市药品对比，在不降低疗效、不增加新的重要安全性风险的前提下，取得了具有临床意义的安全性，且优势显著。

首先应明确待改善的不良反应的药物相关机制；通常需开展确证性试验，以证实在有效性未降低的情况下，化学改良新药显著降低了重要的安全性风险。可以接受有效性为非劣的研究设计。

优化具有明确不良反应的 API 结构时，对于API结构进行优化的改良型新药须按照创新药的研发思路，循序渐进开展临床试验；应分析与待改善不良反应相关的药效学指标或代谢产物等；建议依据前期探索性试验的有效性结果考虑确证性试验的总体设计。

API 结构以外的改良途径，通过改变API结构以外的优化途径改善安全性，如优化处方工艺、改变剂型和用法等方式；如优化剂型或给药方式，通常须开展PK对比试验，随后开展随机对照临床试验确证PK的改善是否具有临床获益。

（3）依从性：在不影响化药安全有效性的前提下，通过改良提高患者用药的依从性和方便性。

比如改变给药途径，如静脉注射剂改为其他剂型以方便患者给药并/或能够提高局部药物浓度；普通剂型改为缓释控长效制剂以延长给药间隔；为特殊患者群体研发的特殊制剂。

评审要求；若改良后新药与原药品相比，PK行为发生了变化，需首先通过PK研究，探索合理的剂量与给药间隔，之后再开展随机对照临床试验验证在保持不劣于被改药品的有效性和安全性前提下，提高患者用药依从性。针对避免特定患者用药困难等特殊制剂的化药改良新药，临床获益是明确的，可在设计改良新制剂前，与药品审评中心沟通。

而显著临床优势的研究来源，包括大量的阅读文献；从临床实际出发，改善临床表现；以及从研发产品技术出发，考虑技术可能性。